Die bakterielle Meningitis verursacht oft motorische Ausfälle, Anfälle, Hörverlust und kognitive Störungen trotz adäquater Antibiose. Streptococcus pneumoniae ist der häufigste Auslöser einer bakteriellen Meningitis des Erwachsenen und verursacht neuronale Apoptose im Hippocampus. Die Apoptose der Hippocampusneurone bei der experimentellen Pneumokokkenmeningitis war zum Teil durch Caspase-3 vermittelt und hing von der Entzündungsreaktion im Liquor ab. Sowohl Caspase-Inhibition als auch Hemmung der intrathekalen Entzündung reduzierten den neuronalen Zelltod. Jedoch konnte durch beide Therapiestrategien neuronaler Zelltod nicht komplett verhindert werden, was auf Caspase- und Entzündungs-unabhängige Zelltodmechanismen hinweist. Bakterielle Faktoren spielten eine wichtige Rolle für die neuronale Apoptose sowohl in vitro als auch in vivo. Pneumokokken induzierten neuronale Apoptose in vitro bei Abwesenheit von Entzündungszellen ohne jegliche Caspasenaktivierung. Vielmehr kam es dabei zu einem raschen intrazellulären Anstieg von Kalzium und reaktiven Sauerstoffradikalen sowie zu einer frühen Mitochondrienschädigung. Geschädigte Mitochondrien setzten den Apoptose-induzierenden Faktor AIF frei, welcher nach nukleärer Translokation zur Apoptose führte. Intrazytoplasmatische Injektion von anti-AIF Antikörpern blockierte die Apoptose. Diese Resultate belegen eine essentielle Rolle der Mitochondrienschädigung und AIF-Freisetzung bei der Pneumokokken-induzierten Apoptose. Als Haupttrigger neuronaler Apoptose konnten zwei Schlüsseltoxine sowohl in vitro als auch in vivo identifiziert werden: Pneumolysin und H2O2. Pneumolysin verursachte einen raschen Anstieg von intrazellulärem Kalzium, eine rasche Zerstörung von Mitochondrien und eine damit einhergehende Freisetzung von AIF. Kalzium-Chelation blockierte AIF-Freisetzung und Zelltod. In der experimentellen Pneumokokkenmeningitis verursachten Bakterien, in denen beide Toxine inaktiviert wurden, eine deutlich geringere neuronale Schädigung. Neue adjunktive Therapien für die Klinik könnten resultieren aus: Caspase-Inhibition, Blockade der Entzündung, anti-oxidative Strategien und Inaktivierung bakterieller Toxine. / Bacterial meningitis often causes motor deficits, seizures, hearing loss or cognitive impairment, despite adequate bacterial killing by antibiotics. Streptococcus pneumoniae is the most common cause of adult bacterial meningitis damaging the hippocampus by inducing neuronal apoptosis. Neuronal hippocampal apoptosis in experimental pneumococcal meningitis was mediated in part by caspase-3 and derived from the inflammatory response in the cerebrospinal fluid. Caspase inhibition and blocking of intrathecal inflammation significantly reduced hippocampal neuronal cell death. However, both strategies did not prevent completely neuronal death indicating caspase- and inflammation-independent mechanisms. Bacterial factors play an essential role in neuronal apoptosis both in vivo and in vitro. Exposure of neurons to live pneumococci in vitro in the absence of inflammation induced rapid apoptosis, which was not associated with the activation of caspases. Rather, apoptosis was attributed to rapid increase of intracellular calcium and reactive oxygen species and early damage to mitochondria. This was followed by the release of apoptosis-inducing factor (AIF) from the mitochondria, its nuclear translocation and apoptosis. Furthermore, intracytoplasmatic microinjection of AIF-specific antiserum markedly impaired pneumococcus-induced apoptosis. These findings indicate that mitochondrial damage and AIF play a central role in brain cell apoptosis and bacterial pathogenesis. Two key toxins of Streptococcus pneumoniae inducing apoptosis were identified in in vitro and in vivo experiments: pneumolysin and hydrogen peroxide. Pneumolysin induced increases of intracellular calcium, damage of mitochondria and release of AIF. Chelating calcium effectively blocked AIF release and cell death. Infection with pneumococci unable to produce pneumolysin and hydrogen peroxide significantly reduced damage in experimental pneumococcal meningitis. New adjunctive therapeutic strategies in clinics may result from caspase-inhibition, blocking of inflammation, anti-oxidative strategies and inactivation of bacterial toxins.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/15534 |
| Date | 25 March 2003 |
| Creators | Braun, Johann Sebastian |
| Contributors | Fontana, A., Spellerberg, B. |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
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