Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Motilitätsverhalten von Blut-Hirn Schranken-Endothelzellen unter ischämischen Bedingungen an Hand der cerebEND-Zelllinie untersucht. Da es bisher noch kein Modell für diese Fragestellung gab, wurde zunächst ein solches mit Hilfe des kommerziellen Motilitätsassay der Firma ibidi® etabliert. Danach konnte der Einfluss von ischämischen Bedingungen, von Astrozyten konditioniertem Medium (C6-Zelllinie) und letztendlich der therapeutische Ansatz durch Modulation des NMDA-Rezeptors untersucht werden. Dabei zeigte sich durch das C6-konditionierte Medium eine deutliche Zunahme der Motilität. Diese verstärkte Motilität konnte durch den NMDA-Rezeptor-Antagonisten MK801 verhindert werden. Trotz Analyse einiger an der Proliferation und Migration beteiligter Botenstoffe wie VEGF und MMPs konnte keine Regulation dieser durch MK801 nachgewiesen werden. / In this work, the motility behavior of blood-brain barrier endothelial cells under ischemic conditions was investigated using the cerebEND cell line. As there was no model for this question available until now, a model was first established using the commercial motility assay of the company ibidi®. Subsequently, the influence of ischemic conditions, astrocyte conditioned medium (C6-cell line) and finally the therapeutic approach by modulation of the NMDA receptor could be investigated. The C6-conditioned medium showed a significant increase in motility. This increased motility could be prevented by the NMDA receptor antagonist MK801. Despite analysis of some messenger substances involved in the proliferation and migration such as VEGF and MMPs, no regulation of these substances by MK801 could be detected.

Die bakterielle Meningitis verursacht oft motorische Ausfälle, Anfälle, Hörverlust und kognitive Störungen trotz adäquater Antibiose. Streptococcus pneumoniae ist der häufigste Auslöser einer bakteriellen Meningitis des Erwachsenen und verursacht neuronale Apoptose im Hippocampus. Die Apoptose der Hippocampusneurone bei der experimentellen Pneumokokkenmeningitis war zum Teil durch Caspase-3 vermittelt und hing von der Entzündungsreaktion im Liquor ab. Sowohl Caspase-Inhibition als auch Hemmung der intrathekalen Entzündung reduzierten den neuronalen Zelltod. Jedoch konnte durch beide Therapiestrategien neuronaler Zelltod nicht komplett verhindert werden, was auf Caspase- und Entzündungs-unabhängige Zelltodmechanismen hinweist. Bakterielle Faktoren spielten eine wichtige Rolle für die neuronale Apoptose sowohl in vitro als auch in vivo. Pneumokokken induzierten neuronale Apoptose in vitro bei Abwesenheit von Entzündungszellen ohne jegliche Caspasenaktivierung. Vielmehr kam es dabei zu einem raschen intrazellulären Anstieg von Kalzium und reaktiven Sauerstoffradikalen sowie zu einer frühen Mitochondrienschädigung. Geschädigte Mitochondrien setzten den Apoptose-induzierenden Faktor AIF frei, welcher nach nukleärer Translokation zur Apoptose führte. Intrazytoplasmatische Injektion von anti-AIF Antikörpern blockierte die Apoptose. Diese Resultate belegen eine essentielle Rolle der Mitochondrienschädigung und AIF-Freisetzung bei der Pneumokokken-induzierten Apoptose. Als Haupttrigger neuronaler Apoptose konnten zwei Schlüsseltoxine sowohl in vitro als auch in vivo identifiziert werden: Pneumolysin und H2O2. Pneumolysin verursachte einen raschen Anstieg von intrazellulärem Kalzium, eine rasche Zerstörung von Mitochondrien und eine damit einhergehende Freisetzung von AIF. Kalzium-Chelation blockierte AIF-Freisetzung und Zelltod. In der experimentellen Pneumokokkenmeningitis verursachten Bakterien, in denen beide Toxine inaktiviert wurden, eine deutlich geringere neuronale Schädigung. Neue adjunktive Therapien für die Klinik könnten resultieren aus: Caspase-Inhibition, Blockade der Entzündung, anti-oxidative Strategien und Inaktivierung bakterieller Toxine. / Bacterial meningitis often causes motor deficits, seizures, hearing loss or cognitive impairment, despite adequate bacterial killing by antibiotics. Streptococcus pneumoniae is the most common cause of adult bacterial meningitis damaging the hippocampus by inducing neuronal apoptosis. Neuronal hippocampal apoptosis in experimental pneumococcal meningitis was mediated in part by caspase-3 and derived from the inflammatory response in the cerebrospinal fluid. Caspase inhibition and blocking of intrathecal inflammation significantly reduced hippocampal neuronal cell death. However, both strategies did not prevent completely neuronal death indicating caspase- and inflammation-independent mechanisms. Bacterial factors play an essential role in neuronal apoptosis both in vivo and in vitro. Exposure of neurons to live pneumococci in vitro in the absence of inflammation induced rapid apoptosis, which was not associated with the activation of caspases. Rather, apoptosis was attributed to rapid increase of intracellular calcium and reactive oxygen species and early damage to mitochondria. This was followed by the release of apoptosis-inducing factor (AIF) from the mitochondria, its nuclear translocation and apoptosis. Furthermore, intracytoplasmatic microinjection of AIF-specific antiserum markedly impaired pneumococcus-induced apoptosis. These findings indicate that mitochondrial damage and AIF play a central role in brain cell apoptosis and bacterial pathogenesis. Two key toxins of Streptococcus pneumoniae inducing apoptosis were identified in in vitro and in vivo experiments: pneumolysin and hydrogen peroxide. Pneumolysin induced increases of intracellular calcium, damage of mitochondria and release of AIF. Chelating calcium effectively blocked AIF release and cell death. Infection with pneumococci unable to produce pneumolysin and hydrogen peroxide significantly reduced damage in experimental pneumococcal meningitis. New adjunctive therapeutic strategies in clinics may result from caspase-inhibition, blocking of inflammation, anti-oxidative strategies and inactivation of bacterial toxins.

The purpose of this dissertation was to examine aspects of self-awareness in patients with brain injuries: In Study 1 two measures for the assessment of self-awareness were compared (i.e., questionnaire approach vs. predicted performance method). Study 2 analyses the relationship between awareness, goal setting ability (i.e., the ability to set realistic goals), and outcome in the rehabilitation setting as well as in an experimental task. / Ziel dieser Dissertation war es, Aspekte des Störungsbewusstseins von Patienten mit Hirnschädigungen zu untersuchen: In Studie 1 wurden zwei Methoden zu Erfassung/Messung des Störungsbewusstseins verglichen (Fragebogen-Methode und Leistungsvorhersage-Methode). In Studie 2 wurde der Zusammenhang zwischen Störungsbewusstsein, realistischen Zielsetzungen, und Rehabilitationserfolg sowohl im Rehabilitationskontext als auch in einer experimentellen Aufgabe untersucht.

Deficits in working memory (WM) functions represent one of the main causes of limited participation in daily life and impaired recovery after brain injury. Based on promising research in clinically healthy individuals, which suggest that repetitive training may improve WM performance and other related cognitive functions, this thesis aimed at exploring the potential and limits of WM training in clinical populations. Existing research on WM training and relevant neuropsychological outcomes were examined with a special focus on individuals with acquired brain injury by means of a meta-analysis (study I). The findings indicated relevant impact of WM training on both behavioral performance and disease-related symptom reduction. To determine the primary outcome variable for the evaluation studies, the Corsi Block-Tapping Task was reviewed (study II). Due to the lack of an appropriate theory-based intervention tailored for the needs of individuals with low WM capacity, the program 'WOME' was developed (study III). Three randomized, double-blind, placebo-controlled trials were carried out to evaluate the efficacy of the new intervention and to provide valuable recommendations for its application in clinical practice (study IV, V and VI). Significant improvements in the trained tasks, moderate to large transfer effects in overall WM performance, and related benefits in daily life were demonstrated. The effects were short-termed with very limited evidence supporting transfer to other cognitive functions. In accordance with the results of the meta-analysis (study I), the number of sessions was identified as an important modulator of efficacy by comparing different training intensities and training tasks. The specific content, in contrast, seemed to be less relevant. Mediation analyses revealed that inter-individual differences influence the successful application of the intervention, in particular initial WM capacity. Implications for clinical application and WM training research are discussed.:1. Introduction 1.1. Definition of the working memory system 1.2. Functional neuroanatomy of working memory 1.3. Functional relevance of working memory 1.4. Training of working memory functions 1.5. Objectives of the current thesis 2. Experimental work 2.1. Study I: Can impaired working memory functioning be improved by training? A meta-analysis with a special focus on brain injured patients 2.2. Study II: „Was misst eigentlich die Blockspanne?“ — Der Gold-Standard im Fokus. 2.3. Study III: WOME working memory training — A new intervention for individuals with low WM capacity 2.4. Study IV: WOME: Theory-based working memory training — A placebo-controlled, double-blind evaluation in older adults 2.5. Study V: Effects of working memory training in patients with acquired brain injury: a double-blind randomized controlled trial. 2.6. Study VI: The effect of high vs. low intensity neuropsychological treatment on working memory in patients with acquired brain injury. 3. General discussion 3.1. Summary of the empirical findings 3.2. Implications for clinical practice 3.2.1. Benefits and limits of working memory training 3.2.2. The importance of training dose and its practical implementation 3.2.3. The influence of inter-individual differences on training efficacy 3.3. Implications for working memory training research 3.4. Critical comments and directions for future research 3.5. Conclusion 4. References 5. Summary 6. Zusammenfassung Appendices List of abbreviations List of Tables List of Figures Supplemental material Curriculum vitae List of publications Selbstständigkeitserklärung

Die vorliegende Arbeit untersucht die aktuelle wissenschaftliche Evidenz zur Diagnostik und Therapie neuropsychologischer Störungen nach Hirnschädigung, wie sie bis 2020 in Leitlinien publiziert wurde. Deren Umsetzung ist nur möglich, wenn die institutionellen Rahmenbedingungen dies erlauben. Unter Einbezug der klinischen Erfahrung wurden daher auf Basis der Leitlinien Standards für eine wissenschaftlich fundierte neuropsychologische Diagnostik und Therapie erarbeitet. Es entstanden Best-Practice-Empfehlungen zu Strukturund Prozessqualität, insbesondere zu Intensität und Häufigkeit der Interventionen. Diese werden für die wichtigsten neuropsychologischen Funktionsbereiche vorgestellt. Sowohl die Deutsche Gesellschaft für Neuropsychologie e. V. (GNP) als auch die Deutsche Gesellschaft für Neurologie e. V. (DGN) unterstützen diese Empfehlungen. Sie richten sich an Neuropsycholog_innen sowie an Einrichtungsleitende und Sozialversicherungsträger und definieren die Rahmenbedingungen für eine auf den individuellen Fall angepasste leitliniengerechte neuropsychologische Behandlung. / Recent years have seen the establishment of evidence-based guidelines for neuropsychological diagnostics and therapy; however, implementing these guidelines depends on structures and processes necessary to enable essential aspects like therapy frequency and intensity. The present work examines the current scientific evidence for the neuropsychological treatment of traumatic and nontraumatic brain injury, as published in guidelines up to 2020. Standards for evidence-based neuropsychological diagnostics and therapy were developed on this basis, including clinical experience and additional literature research. Best-practice recommendations on both general and specific structural and process quality emerged, especially on the intensity and frequency of interventions. These are presented for the most important neuropsychological functional areas. The German Neuropsychological Society (GNP) and the German Society for Neurology (DGN) support these recommendations. They are aimed at neuropsychologists as well as facility managers and social insurance providers, and they define the framework for guideline-based neuropsychological treatment adapted to individual cases.

The purpose of this dissertation was to examine aspects of self-awareness in patients with brain injuries: In Study 1 two measures for the assessment of self-awareness were compared (i.e., questionnaire approach vs. predicted performance method). Study 2 analyses the relationship between awareness, goal setting ability (i.e., the ability to set realistic goals), and outcome in the rehabilitation setting as well as in an experimental task. / Ziel dieser Dissertation war es, Aspekte des Störungsbewusstseins von Patienten mit Hirnschädigungen zu untersuchen: In Studie 1 wurden zwei Methoden zu Erfassung/Messung des Störungsbewusstseins verglichen (Fragebogen-Methode und Leistungsvorhersage-Methode). In Studie 2 wurde der Zusammenhang zwischen Störungsbewusstsein, realistischen Zielsetzungen, und Rehabilitationserfolg sowohl im Rehabilitationskontext als auch in einer experimentellen Aufgabe untersucht.