En préservation-transplantation rénale, l’ischémie-reperfusion (IR) induit inflammation, fibrose, dysfonction et perte du greffon. Les événements d’IR sont de mieux en mieux identifiés, mais leurs complexité limite prédiction et thérapeutique. A partir d’une analyse bibliographique détaillée, nous proposons un modèle par agents de la réponse rénale aux lésions d’IR au niveau cellulaire/tissulaire, réalisé avec l'outil de modélisation NetLogo.Dans un premier temps, nous développons un modèle dynamique de l’oxygénation du cortex rénal, avec apport et diffusion de l’oxygène (O2), et consommation dépendant de la filtration. Nous adaptons ce modèle à l’état stationnaire pour l’O2, puis nous couplons les niveaux de PO2 à l'état énergétique (ATP) des cellules épithéliales et endothéliales (avec voies aérobie et anaérobie). Le statut de viabilité cellulaire est lié au niveau d'ATP, aboutissant à une représentation semi-phénoménologique de la réparation/survie vs apoptose/nécrose. Enfin, nous explorons le destin cellulaire et tissulaire lors d’IR simulées, avec l’ajout progressif d’éléments clefs de l’inflammation (invasion tissulaire par leucocytes, signaux lésionnels, phagocytose) et de la fibrose (fibroblastes, collagène). L’évolution du modèle vers la résolution de l’inflammation/régénération du tissu ou vers la fibrose tissulaire est observée selon les conditions imposées (durée/intensité, ischémie vs hypoxémie).Cette construction constitue le premier modèle des effets de l’oxygénation sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l’inflammation-fibrose rénale en réponse à l’IR. A terme, elle permettra d'aborder clinique et thérapeutique de la conservation-transplantation rénale. / In renal preservation-transplantation, ischemia-reperfusion (IR) causes graft inflammation and fibrosis, dysfunction and loss. Events involved in IR injury grow identified, but their intricacy hampers prediction and therapeutics. Based on a detailed bibliographical analysis, we propose an Agent-Based Model of renal response to IR injury at cell and tissue levels, created with the modeling tool NetLogo.First, we develop and validate a dynamic model of the oxygenation of the renal cortex, featuring blood perfusion, oxygen diffusion, and oxygen consumption (driven by sodium filtered load and transport). We then adapt this model to oxygen steady-state, and PO2 level is coupled to energetic status (ATP) in epithelial and endothelial cells (aerobic and anaerobic pathways). Cell viability is coupled to ATP level, leading to a semi-phenomenological representation of repair/survival versus apoptosis/necrosis. Finally, we explore (and verify) cell and tissue fate during simulated IR sequences, with the gradual addition of key elements of inflammation (leukocytes infiltration, injury signals, phagocytosis) and fibrosis (fibroblasts, collagen). Model evolution toward the resolution of inflammation/tissue regeneration or toward tissue fibrosis is observed along imposed conditions (duration/intensity, ischemia vs hypoxemia). Results are compared to experiments from our laboratory.This construction is the first model of the effects of oxygenation on cell-tissue dynamics during renal inflammation-fibrosis response to IR. Ultimately, it will allow to address clinical and therapeutic aspects of renal transplantation and conservation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015POIT1405 |
| Date | 17 December 2015 |
| Creators | Aubert, Vivien |
| Contributors | Poitiers, Hannaert, Patrick |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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