Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-12-20T03:17:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2016 / As propriedades do estado sólido dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) devem ser compreendidas porque estão diretamente relacionadas ao desempenho dos fármacos. Fármacos pouco solúveis apresentam limitações na biodisponibilidade devido à baixa solubilidade e velocidade de dissolução. Segundo a Organização Mundial da Saúde aproximadamente 40% dos medicamentos administrados por via oral pertencem às Classes II e IV (baixa solubilidade; alta e baixa permeabilidade, respectivamente) do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, e, portanto, podem apresentar problemas de biodisponibilidade. O efavirenz (EFV) e o mesilato de saquinavir (SQVM) pertencem a estas classes, são utilizados no tratamento de primeira linha de pacientes portadores do HIV, são fornecidos pelo SUS e por isso são fármacos de interesse da indústria nacional. Neste contexto, o presente trabalho teve por objetivo avaliar a estrutura cristalina, as características do estado sólido e as propriedades de dissolução de fases sólidas de EFV e saquinavir (SQV) visando a biorrelevância e o impacto destes fármacos no tratamento do HIV/ AIDS. Para o EFV, uma forma polimórfica (polimorfo II) dezesseis vezes mais solúvel e termodinamicamente mais estável que a utilizada pela indústria, foi obtida. A caracterização de IFAs de EFV, associada aos resultados do teste de bioequivalência, possibilitou a correlação dos resultados obtidos pelo perfil de dissolução e eficiência de dissolução (DE), com a medida de tamanho de domínio cristalino. Tamanhos de domínio cristalino inferiores a 100 nm forneceram os melhores valores de DE. É provável que exista um tamanho de domínio cristalino ?crítico?, associado a determinado tamanho de partícula, que assegure a bioequivalência dos IFAs. O SQVM cristaliza no sistema monoclínico e grupo espacial P21. O estudo do perfil de dissolução, associado à turbidimetria, e à avalição estrutural do cocristal de SQMV e lauril sulfato de sódio (LSS) obtido, comprovaram ser este surfactante, inapropriado para a avaliação das propriedades de dissolução do fármaco devido à recristalização do SQVM neste meio. Através da avaliação estrutural do cocristal, e com o objetivo de explorar as possibilidades de troca de ânion para o SQVM, três novas formas de SQV foram obtidas com a aplicação da Engenharia de Cristais. Todas foram classificadas como isomorfas do SQVM. A forma de cloridrato, com 38% de fármaco dissolvido em 90 minutos, poderia ser utilizada como alternativa ao mesilato (43%).<br> / Abstract : The solid state property of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) should be understood because they are directly related to the performance of drugs. Poorly soluble drugs present limitations in bioavailability due to lower solubility and dissolution rate. According to World Health Organization nearly 40% of orally administrated drugs belong to Class II (poorly soluble, high permeable) and Class IV (poorly soluble, poorly permeable) in the Biopharmaceutical Classification System and, therefore, they may present problems of bioavailability. Efavirenz (EFV) and saquinavir mesylate (SQVM) are drugs which belong to Class II and IV respectively. They are used in the first-line treatment of HIV patients, they are provided by the Public Health System (SUS-Brazil) and thus, they are interesting drugs to national companies. For so, the aim of this work was to evaluate the crystalline structure, the solid state characteristics and the dissolution properties of EFV and SQVM solid phases targeting the biorelevance and the impact of these drugs in the HIV/ AIDS treatment. A polymorphic form of EFV (polymorph II), sixteen times more soluble and thermodynamically more stable than polymorph I (used by industry to formulate), was obtained. The characterization of EFV APIs, correlated with the results from bioequivalence test, allowed the correlation between data from dissolution tests and dissolution efficiency (DE) with the crystalline domain size measures. Crystalline domain size below 100 nm provided the best values of DE. Probably there is a critical crystalline domain size associated with particular particle size, which ensure the bioequivalence of APIs. Concerning the SQVM, it crystallized in the monoclinic system and space group P21. The dissolution profile study, associated with both, turbidimetry and structural analysis of the cocrystal of SQVM and sodium lauryl sulphate (SLS) obtained, confirmed that this surfactant is unsuitable for the evaluation of dissolution properties of this drug. The SQVM recrystallized in that medium. Based on the structural analysis of cocrystal and aiming to explore the possibility of anion-exchange for SQVM, three new forms of SQV were obtained by applying the Crystal Engineering. All the three forms were classified as being isomorphous of SQVM. The hydrochloride form which presented 38% of drug dissolved in 90 minutes could be used as an alternative to mesylate (43%).
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/171723 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Fandaruff, Cinira |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Silva, Marcos Antônio Segatto, Cuffini, Sílvia Lucia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 205 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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