Les maladies tropicales négligées, telle que la leishmaniose, constituent un problème majeur de santé publique, en particulier dans les pays à faible revenu où cette maladie sévit. Le nombre limité des médicaments disponibles, leurs coûts, leurs effets indésirables et l’émergence de résistances, exige la recherche de nouveaux agents thérapeutiques. Les champignons endophytes constituent une source prometteuse de nouvelles molécules bioactives. Dans ce contexte, une étude mycochimique a été menée sur une souche endophyte de Botryosphaeria mamane, un micromycète relativement peu étudié, isolée des feuilles de Bixa orellana. Cette souche a été sélectionnée suite à un criblage préliminaire mené contre un modèle d’amastigotes axéniques de Leishmania infantum. Les études chimiques sur ce champignon ont permis d’isoler 9 molécules pures (BM1-BM9), dont 6 de structures nouvelles (BM1-BM4, BM8, BM9) et deux mélanges BM10 et BM11. Les molécules BM1-BM4 appartiennent à la famille des cyclopeptides de type thiodicétopipérazines que nous avons nommés botryosulfuranols A-D. Ils possèdent un squelette original caractérisé par deux centres spirocycliques. BM5-BM7 se sont révélés être des isocoumarines dérivés de la mélleine (cis-4-hydroxymélleine, trans-4-hydroxymélleine et 5-hydroxymélleine). BM8 et BM9 sont deux polycétides de structure nouvelle. Enfin, BM10 et BM11, sont des mélanges de cyclopentapeptides. L’évaluation de leur activité biologique sur amastigotes axéniques de Leishmania infantum a révélé que les thiodicétopipérazines avaient les meilleures activités. Le composé BM4 est le plus actif (CI50 = 0.03 µM) mais également le plus sélectif (IS = 190) de L. infantum par comparaison avec sa cytotoxicité sur des macrophages. BM1 et BM3 sont aussi actifs mais peu sélectifs (CI50 = 0.69 et 0.44 µM, IS = 3 et 15, respectivement) en raison de leur toxicité sur macrophages, et BM2 (CI50 = 3.88 µM) n’a montré aucune sélectivité. Les composés BM8 et BM9, bien que non cytotoxiques sur macrophages, ont montré une activité plus modérée contre L. infantum. Les composés BM5-BM7, et les mélanges BM10, BM11 n’ont présenté aucune activité leishmanicide. L'ensemble de ce travail souligne ainsi l'intérêt des endophytes fongiques comme sources de nouveaux composés leishmanicides. / Neglected tropical diseases, such as leishmaniasis, are a major public health problem, especially in the poorest countries of the world. The limited number of drugs available, their costs, adverse effects and the emergence of resistances, require the search for new therapeutic agents. Endophytic fungi are a promising source of new bioactive molecules. In this context, a mycochemical study was carried out on an endophytic strain of Botryosphaeria mamane, a relatively poorly studied micromycete, isolated from Bixa orellana leaves. This strain was selected from a preliminary screening for its good activity against Leishmania infantum axenic amastigotes. Chemical investigations on this fungus led to the isolation of 9 pure molecules (BM1-BM9), 6 of which are new structures (BM1-BM4, and BM8, BM9) and two mixtures BM10 and BM11. BM1-BM4 belong to the family of cyclodipeptides and are thiodiketopiperazines derivatives that we called botryosulfuranols A-D. The latter possess an unprecedent skeleton characterized by two spirocyclic centers. BM5-BM7 are isocoumarins derived from mellein (cis-4-hydroxymellein, trans-4-hydroxymellein and 5-hydroxymellein). BM8 and BM9 are two new polyketides. Finally, BM10 and BM11 are mixtures of cyclopentapeptides. Evaluation of leishmanicidal activities of these 9 compounds and the two mixtures on axenic amastigotes of Leishmania infantum showed that thiodiketopiperazines possessed the highest activities. BM4 was the most active (IC50 = 0.03 μM) and the most selective (IS = 190) when compared to its cytotoxicity on macrophages. The other thiodiketopiperazines BM1 and BM3 were active but less selective (IC50 = 0.69 and 0.44 μM, SI = 3 and 15, respectively), whereas BM2 was moderately active (IC50 = 3.88 μM) and not selective. BM8 and BM9, despite their absence of cytotoxicity against macrophages, were also moderately active against L. infantum (IC50 = 13.35 and 4.53 μM respectively). Compounds BM5-BM7, and the mixtures BM10 and BM11 did not show any leishmanicidal activities. This work highlights the interest of fungal endophytes as sources of new leishmanicidal compounds.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018TOU30227 |
| Date | 07 December 2018 |
| Creators | Barakat, Fatima |
| Contributors | Toulouse 3, Fabre, Nicolas, Vansteelandt, Marieke |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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