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Previous issue date: 2016-12-30 / A depressao e uma doenca altamente incapacitante e que tem acometido um percentual
crescente da populacao mundial. Ainda que varios antidepressivos estejam comercialmente
disponiveis ha decadas, os efeitos colaterais destas drogas, aliados ao fato de que nem todos
os pacientes respondem satisfatoriamente ao tratamento, levam a uma busca continua por
novas alternativas para o tratamento ou complementacao do tratamento da depressao. Assim,
expande-se cada vez mais o numero de estudos que avaliam compostos candidatos a
antidepressivos. Neste contexto e que o efeito tipo-antidepressivo da crisina, um flavonoide
natural abundante no maracuja do mato (Passiflora coerulea), em camundongos submetidos
ao estresse cronico imprevisivel (UCS) foi demonstrado anteriormente por nosso grupo. No
entanto, os fatores neuroquimicos associados a este efeito carecem de maiores investigacoes.
Deste modo, o objetivo deste estudo foi avaliar os fatores neuroquimicos associados ao efeito
tipo-antidepressivo do flavonoide crisina em dois modelos animais de depressao, o modelo do
UCS e o modelo da bulbectomia olfatoria (OB), ambos em camundongos. No modelo do UCS
foram avaliados o cortex pre-frontal (PFC) e o hipocampo (HP), enquanto no modelo da OB
foi avaliado o HP. O UCS e a OB induziram um comportamento tipo-depressivo,
caracterizado pela diminuicao no tempo de lambida no teste de borrifagem de sacarose e pelo
aumento no tempo de imobilidade no teste de suspensao de cauda ou no teste de nado forcado.
Ainda, a OB ocasionou alteracoes no teste de campo aberto, decorrentes da hiperatividade
caracteristicamente induzida por este modelo. O tratamento oral com crisina (5 ou 20 mg/kg,
durante 28 dias no modelo do UCS, e por 14 dias no modelo da OB), de forma semelhante a
fluoxetina (10 mg/kg, controle positivo), culminou na prevencao destas alteracoes,
confirmando a acao tipo-antidepressiva da crisina nos parametros comportamentais avaliados.
O UCS ocasionou o aumento nos niveis plasmaticos do hormonio liberador de corticotrofina,
do hormonio adrenocorticotrofico, e a atividade das caspases 3 e 9 nas estruturas cerebrais
avaliadas, enquanto a OB ocasionou a reducao dos niveis hipocampais do fator neurotrofico
derivado do encefalo. O UCS e a OB resultaram no aumento dos niveis de citocinas proinflamatorias
nas estruturas cerebrais avaliadas, como fator de necrose tumoral-α, interferon-
γ, interleucina-1β, interleucina-6, alem do aumento dos niveis de quinurenina. O UCS e a OB
tambem induziram a diminuicao dos niveis de 5-hidroxitriptamina (5-HT) e o aumento da
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atividade da enzima indoleamina-2,3-dioxigenase. O tratamento com crisina, de forma
semelhante a fluoxetina, promoveu a atenuacao de todas estas alteracoes ocasionadas pelo
UCS ou pela OB. Em suma, os resultados deste estudo vem a corroborar com a hipotese de
que o flavonoide crisina e um alvo potencial no estudo de novas alternativas para o tratamento
ou para a complementacao do tratamento da depressao. Adicionalmente, este trabalho indica a
associacao das citocinas pro-inflamatorias, da via da quinurenina, do metabolismo da 5-HT,
das neurotrofinas e da atividade das caspases na acao tipo-antidepressiva exercida pela crisina
em camundongos expostos ao UCS ou a OB. Finalmente, o presente trabalho expoe o
maracuja do mato como um importante alvo para o estudo dos produtos naturais no combate a
depressao, mostrando a fundamentalidade da investigacao da funcionalidade e constituicao
bioativa desta e outras plantas do bioma pampa. / Depression is a highly incapacitating disease that has affected a crescent percentage of the
world population. Although various antidepressants have been commercially available for
decades, the side effects of these drugs, together with the fact that not all patients respond
satisfactorily to treatment, lead to continuous search for new alternatives for the treatment or
supplementary treatment of depression. Thus, the number of studies evaluating compounds
candidate to antidepressants expands increasingly. In this context, the antidepressant-like
effect of chrysin, a natural flavonoid abundant in passion fruit bush (Passiflora coerulea), in
mice subjected to unpredictable chronic stress (UCS) has been previously demonstrated by
our group. However, neurochemical factors associated with this effect require further
investigations. Thus, the objective of this study was to evaluate the neurochemical factors
associated with the antidepressant-like effect of chrysin in two animal models of depression,
the model of UCS and the model of olfactory bulbectomy (OB), both in mice. In the UCS
model the prefrontal cortex (PFC) and the hippocampus (HP) were evaluated, in the OB
model the HP was evaluated. The UCS and OB induced a depressive-like behavior,
characterized by the decrease in the total time of grooming in the splash test and by increase
on immobility time in the tail suspension test or forced swimming test. Still, OB induced
changes in open field test, resulting from the hyperactivity characteristically induced by this
model. The oral treatment with chrysin (5 or 20 mg/kg for 28 days in the UCS model and for
14 days in OB model), similarly to fluoxetine (10 mg/kg, positive control) resulted in the
prevention of these changes, confirming the antidepressant-like action of chrysin in the
behavioral parameters evaluated. The UCS led to an increase in plasma levels of
corticotropin-releasing hormone, adrenocorticotropic hormone and activity of caspases 3 and
9 in the brain structures evaluated, while the OB caused a reduction of hippocampal levels of
brain-derived neurotrophic factor. The UCS and OB resulted in increase of proinflammatory
cytokines levels in the brain structures evaluated, such as tumor necrosis factor-α, interferon-
γ, interleukin-1β, interleukin-6, and increase kynurenine levels. UCS and OB also induced the
decrease in 5-hydroxytryptamine (5-HT) levels and the increase of the activity of
indoleamine-2,3-dioxygenase enzyme. Treatment with chrysin, similarly to fluoxetine,
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promoted the attenuation of all these changes caused by UCS or OB. In summary, results of
this study come to corroborate the hyphotesis that the flavonoid chrysin is a potential target in
the study of new alternatives for the treatment or complement treatment of depression.
Additionally, this study indicates the association of pro-inflammatory cytokines, of
kynurenine pathway, of 5-HT metabolism, of neurotrophins and of caspases activities in the
antidepressant-like action exerted by chrysin in mice exposed to UCS or OB. Finally, this
paper exposes the passion bush as an important target for the study of natural products to
combat depression, showing the importance of research of functionality and bioactive
constitution of this and other plants of the pampa biome.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.1.0.46:riu/1655 |
| Date | 30 December 2016 |
| Creators | Borges, Carlos Filho |
| Contributors | Prigol, Marina, Jesse, Cristiano Ricardo |
| Publisher | Universidade Federal do Pampa |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UNIPAMPA, instname:Universidade Federal do Pampa, instacron:UNIPAMPA |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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