L'excitotoxicité est un mécanisme pathologique qui résulte généralement du relargage massif de glutamate par les neurones en souffrance et qui conduit à la destruction des réseaux neuronaux ainsi qu'à des pertes cellulaires qui peuvent sévèrement impacter les fonctions cognitives et motrices. Au niveau du système nerveux central la séquence d'évènements qui supportent ce processus a bien été décrite et sert aujourd'hui de base au développement d'approches thérapeutiques ciblés pour limiter les conséquences du phénomène. Au niveau de l'oreille interne, les processus excitotoxiques pourraient également être impliqués dans différents types d'atteintes des fonctions auditives et vestibulaires tels que les traumas acoustiques, les surdités brusques, la neurite vestibulaire ou encore les vertiges d'origines ischémiques. Bien que les mécanismes moléculaires qui supportent ce type d'atteinte aient été bien explorés au niveau cochléaire, ils restent peu documentés au niveau du vestibule. De récentes études réalisées par notre équipe ont mis en évidence la participation des récepteurs du glutamate à la neurotransmission vestibulaire en conditions normales et ont également démontré les conséquences histologiques et fonctionnelles d'une atteinte excitotoxique du vestibule. Elles ont par ailleurs mis en évidence le fort potentiel de réparation spontané des synapses vestibulaires après déafférentation. Dans le présent travail de thèse, nous avons voulu identifier les effecteurs cellulaires qui contrôlent les phénomènes de déafférentation et de réafférentation. Dans ce but, nous avons mis au point un modèle d'étude original, qui permet un suivi histologique et fonctionnel de la séquence des évènements biologiques mis en jeu dans ces processus. En combinant des approches en immunohistochimie, microscopie électronique, électrophysiologie moléculaire et pharmacologie nous démontrons que les récepteurs glutamatergiques de types AMPA et NMDA sont tous deux impliqués dans les processus de déafférentation. Les récepteurs NMDA sont également essentiels au processus de réparation synaptique. Les résultats de ce travail apportent une nouvelle lumière sur le rôle des récepteurs du glutamate dans le processus de lésion/réparation des synapses vestibulaires. Cette nouvelle donne pourrait impacter directement sur les stratégies pharmacologiques de protection en cours de développement dans le domaine de la pathologie vestibulaire, mais également par extension à celui de la pathologie auditive. En outre le modèle de culture organotypique de tranche d'organe vestibulaire pourrait trouver application pour le screening de nouveaux composés à propriétés protectrices ou régénératrices. / Excitotoxicity is a pathological mechanism that usually results from the massive release of glutamate by suffering neurons and that leads to destruction of neural networks as well as cell losses that may severely impact cognitive and motor functions. In the central nervous system the sequence of events that supports this process has been extensively studied and is now the basis for the development of targeted therapeutic approaches to limit the consequences of the phenomenon. In the inner ear, excitotoxic damages may also support in different types of auditory and vestibular disorders such as acoustic traumas, sudden hearing loss, vestibular neuritis or dizziness of ischemic origin. Though the molecular mechanisms that support this type of injury have been well explored at cochlear level, they remain poorly documented in the vestibule. Recent studies by our team have confirmed the involvement of glutamate receptors in the vestibular calyx neurotransmission in normal conditions and also showed histological and functional consequences of excitotoxic damage in the vestibule. They also revealed the potential for spontaneous repair of the vestibular synapses after deafferentation. In present thesis, we aimed at identifying the cellular effectors that control the phenomena of deafferentation and reafferentation. For this purpose, we developed an original study model, which allows tracking histological and functional assessment of biological events involved in these processes. By combining approaches in immunohistochemistry, electron microscopy, molecular electrophysiology and pharmacology we demonstrate that both AMPA and NMDA type glutamate receptors are mainly involved in the process of deafferentation. NMDA receptors are also essential for synaptic repair process. The results of this work provide a new light on the role of glutamate receptors in the process of injury / repair of vestibular synapses. The novel observations could directly impact on the ongoing pharmacological protection strategies in the field of the vestibular pathology, and by extension to that of the hearing pathology. In addition, the organotypic culture model of vestibular organ slices may find application for screening new compounds with protective or regenerative properties.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2013MON20089 |
| Date | 18 December 2013 |
| Creators | Brun, Emilie |
| Contributors | Montpellier 2, Chabbert, Christian, Nguyen, Laurent |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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