Au cours de la différenciation des cellules épithéliales de l'intestin, les cellules reçoivent et intègrent des signaux de la part de leur environnement, aboutissant à des modifications de leur morphologie et de l'expression des gènes. Les cellules intestinales modulent notamment leur capacités d'adhérence à la matrice extracellulaire et aux cellules voisines par le biais de complexes protéiques associées respectivement aux intégrines et aux cadhérines. En utilisant la lignée cellulaire d'adénocarcinome colique humain HT-29, nous étudions la mise en place des jonctions adhérentes accompagnant la différenciation entérocytaire et nous soulignons l'importance de différents facteurs dans les étapes successives de maturation de ces jonctions. Ainsi, nous montrons que la laminine 5 est capable d'induire une augmentation d'expression de la E-cadhérine et permet d'initier la mise en place des jonctions adhérentes par un mécanisme dépendant de l'adhérence cellule-matrice extracellulaire: en activant les intégrines α3β1 et α6β4, la laminine 5 induit une augmentation transitoire de l'activité de la PI3 Kinase qui active à son tour la GTPase monomérique Rac1 et son variant Rac1b. Nous montrons que la maturation des jonctions adhérentes est ensuite favorisée par l'émergence de radeaux lipidiques au sein desquels la E-cadhérine et la p120ctn interagissent de façon préférentielle. Le recrutement des protéines des jonctions adhérentes dans ces microdomaines est dépendant de l'activité de Rac1 et conduit à l'apparition de marqueurs de différenciation entérocytaire. Dans une seconde partie, nous étudions le rôle spécifique de la p120ctn dans la régulation de l'homéostasie des cellules intestinale. Nous montrons que l'augmentation du pool cytoplasmique de p120ctn induit une baisse de prolifération des cellules HT-29 suite à l'interaction de p120ctn avec le complexe cycline E /cdk2. Cette association se traduit par une augmentation de la stabilité de la cycline E et conduit à des défauts de duplication des centrosomes. Des effets similaires sont observés dans les cellules cancéreuses et pourraient être à l'origine du développement tumoral.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00992066 |
| Date | 25 September 2007 |
| Creators | Chartier, Nicolas |
| Publisher | Université de Grenoble |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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