Au cours de la différenciation des cellules épithéliales de l'intestin, les cellules reçoivent et intègrent des signaux de la part de leur environnement, aboutissant à des modifications de leur morphologie et de l'expression des gènes. Les cellules intestinales modulent notamment leur capacités d'adhérence à la matrice extracellulaire et aux cellules voisines par le biais de complexes protéiques associées respectivement aux intégrines et aux cadhérines. En utilisant la lignée cellulaire d'adénocarcinome colique humain HT-29, nous étudions la mise en place des jonctions adhérentes accompagnant la différenciation entérocytaire et nous soulignons l'importance de différents facteurs dans les étapes successives de maturation de ces jonctions. Ainsi, nous montrons que la laminine 5 est capable d'induire une augmentation d'expression de la E-cadhérine et permet d'initier la mise en place des jonctions adhérentes par un mécanisme dépendant de l'adhérence cellule-matrice extracellulaire: en activant les intégrines α3β1 et α6β4, la laminine 5 induit une augmentation transitoire de l'activité de la PI3 Kinase qui active à son tour la GTPase monomérique Rac1 et son variant Rac1b. Nous montrons que la maturation des jonctions adhérentes est ensuite favorisée par l'émergence de radeaux lipidiques au sein desquels la E-cadhérine et la p120ctn interagissent de façon préférentielle. Le recrutement des protéines des jonctions adhérentes dans ces microdomaines est dépendant de l'activité de Rac1 et conduit à l'apparition de marqueurs de différenciation entérocytaire. Dans une seconde partie, nous étudions le rôle spécifique de la p120ctn dans la régulation de l'homéostasie des cellules intestinale. Nous montrons que l'augmentation du pool cytoplasmique de p120ctn induit une baisse de prolifération des cellules HT-29 suite à l'interaction de p120ctn avec le complexe cycline E /cdk2. Cette association se traduit par une augmentation de la stabilité de la cycline E et conduit à des défauts de duplication des centrosomes. Des effets similaires sont observés dans les cellules cancéreuses et pourraient être à l'origine du développement tumoral.

Les tissus épithéliaux présentent deux caractéristiques majeures, ils sont robustes (rôle de barrière) mais également plastiques lors de la morphogénèse. L'homéostasie des tissus épithéliaux repose sur la régulation de la balance prolifération/mort cellulaire. Dans ma thèse, je décris tout d'abord, les mécanismes moléculaires permettant à la cellule épithéliale de se diviser tout en maintenant l'intégrité du tissu. J'ai ensuite altéré cette intégrité, en utilisant le système de génération de clônes mosaïques, afin de comprendre comment la cohésion du tissu est maintenue. Ce travail m'a alors permis de comprendre comment l'adhérence est modulée, puis restaurée, au cours de la division cellulaire. Ainsi, j'ai montré que l'intégrité des tissus est assurée par l'action concomitante des forces d'adhésion et des forces de tension. Enfin, mon travail apporte également des éléments clés pour l'étude de la perte d'adhérence des cellules tumorales responsable en partie, de la progression des tumeurs solides en métastases. / Tissue homeostasis relies on the tight regulation of cell proliferation and cell death. Epithelial tissues are robust tissues that support the structure of developing embryos and adult organs and are effective barriers that physically protect the organism against pathogens. In my thesis, I have first described the molecular mechanisms responsible for maintaining tissue integrity during epithelial cell division. I have then abrogated this integrity by inducing mosaic clones within tissues to understand how tissue cohesion is maintained. This work shows how the continuity of adhesive properties is ensured during cell division. It also reveals new key elements that result in loss of adhesion in tissues and thus may be responsible for the progession from solid cancer to metastasis.