Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The Toxoplasma gondii is a protozoan of great clinical importance can cause functional and biochemical changes
in the host cells mainly in the central nervous system. These changes are usually associated with the
inflammatory response to tissue damage and cell oxidation in immunocompetent hosts. T. gondii infection
stimulate the production of high levels of cytokines such as IL-12 and IFN-γ by cells of the immune system,
consisting of a main point in parasite control and disease resistance. As a potent antioxidant, resveratrol has
become an important research subject due to its antioxidant and anti-inflammatory properties. However, the
mechanism by which resveratrol exerts its effects are hampered by the low solubility and bioavailability.
Accordingly, one way to improve the bioavailability of resveratrol is to associate with inclusion complexes.
Thus, this study aimed to investigate the benefits of resveratrol associated with sulfamethoxazole-trimethoprim
(ST) in the treatment of experimentally infected mice with T. gondii. For the study, 60 mice were divided into
two groups: non-infected (n = 24) and infected with T. gondii (n = 36). The two groups were divided into
subgroups and treated with resveratrol (free and inclusion complex 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin) isolated
and associated with ST. The groups A to D composed by healthy mice and groups E to J consisting of animals
infected by T. gondii (VEG strain). The treatment started 20 days post-infection for 10 consecutive days with
oral doses of 0.5 mg kg-1 of ST (groups B and F), 100 mg kg-1 of free resveratrol (groups C and G) and inclusion
complex of resveratrol (inclusion complex containing resveratrol) (groups D and H), as well as with an
association of both drugs (groups I and J). Groups A and E were used as control, untreated. Behavioral tests
(memory, anxiety and locomotion) were performed after treatment. Blood samples, liver and brain fragments
were collected to evaluate the cytokine profile, pathological changes, brain cysts counts, as well as
oxidant/antioxidant profile. Infected animals showed behavioral changes such as anxiety and memory loss. The
combination ST and resveratrol was able to restore time latência in passive avoidance task. A reduction of the
number of brain cyst was observed on animals treated with the combination of drugs. Infected animals show an
increase in pro-inflammatory cytokines and reduction of anti-inflammatory cytokine (IL-10), as well as
increased protein oxidation in liver and brain tissue. The combination of resveratrol and ST with free inclusion
complex in increased the total antioxidant capacity (TAC) and ferric reducing antioxidant power (FRAP) levels
in liver and brain that can be interpreted by the protective effect of resveratrol. In addition, resveratrol in
inclusion complex form when combined with ST improved therapeutic effect of ST reducing oxidative damage
in liver and brain, reducing the number of cysts in the treatment of mice infected with T. gondii. Therefore, it is
possible to suggest that the ST with resveratrol on treatment of infected mice can exerts a protective effect on
host cells. The resveratrol in inclusion complex form was the best treatment option, for controlled tissue and
serum immune responses, as well as oxidative stress in mice infected with T. gondii. / O Toxoplasma gondii é um protozoário de grande importância clínica capaz de ocasionar alterações bioquímicas
e funcionais nas células do hospedeiro, principalmente no sistema nervoso central. Essas alterações, geralmente
estão associadas à resposta inflamatória com danos teciduais e oxidação celular em hospedeiros
imunocompetentes. A infecção por T. gondii estimula a produção de altos níveis de citocinas, tais como IL-12 e
IFN-γ, pelas células do sistema imunológico, consistindo em um ponto principal no controle do parasito e
resistência à doença. Como um potente antioxidante, o resveratrol tem se tornado um importante alvo de
pesquisas graças a suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. No entanto, os mecanismos pelo qual o
resveratrol exerce seu efeito são prejudicados pela baixa solubilidade e biodisponibilidade. Nesse sentido, uma
forma de melhorar a biodisponibilidade do resveratrol é associá-lo a um complexo de inclusão. Desta maneira,
os objetivos deste estudo foram investigar os benefícios do resveratrol associado a sulfamethoxazol-trimetropin
(ST) no tratamento de camundongos infectados experimentalmente com T. gondii. Para o estudo, 60
camundongos foram divididos em dois grupos: não-infectados (n=24) e infectados com T.gondii (n=36). Os dois
grupos foram subdivididos em subgrupos (n= 10) e tratados com resveratrol (livre e em complexo de inclusão 2-
hidroxipropil-β-ciclodextrina) isolado e associado com ST. Os grupos A-D foram compostos por animais
saudáveis; grupos E-J consistiram de animais infectados por T. gondii (cepa VEG). O tratamento foi iniciado 20
dias após a infecção e manteve-se por 10 dias consecutivos nas doses orais de 0.5 mg kg-1 de ST (grupos B e F),
100 mg kg-1 de resveratrol livre (grupos C e G) e na forma de complexo de inclusão (grupos D e H), bem como
na associação de ambas drogas (grupos I e J). Grupos A e E foram usados como controles, não tratados. Testes
comportamentais (memória, ansiedade e locomoção) foram avaliados após o tratamento. Amostras de sangue,
fragmentos de fígado e cérebro foram coletados a fim de avaliar os níveis de citocinas, alterações
histopatológicas, contagem de cistos cerebrais, como também perfil oxidativo/antioxidante. Animais infectados
com T. gondii apresentaram alterações comportamentais como ansiedade e perda de memória. A combinação
com ST e resveratrol foi capaz de restaurar o tempo de latência no teste de esquiva inibitória. Uma redução na
contagem de cistos foi observada nos animais tratados com a associação de drogas assim como redução das
lesões teciduais. Animais infectados apresentam aumento de citocinas pró-inflamatórias e redução da citocina
anti-inflamatória (IL-10), assim como maior oxidação proteica em tecido hepático e cerebral. A combinação de
ST com resveratrol livre e em complexo de inclusão aumentou os a capacidade antioxidante total (TAC) e os
produtos de redução férrica (FRAP) em fígado e cérebro que pode ser interpretado pelo efeito protetor do
resveratrol. Além disso, o resveratrol na forma de complexo de inclusão quando combinado à ST melhorou o
efeito terapêutico da ST reduzindo os danos oxidativos, lesões hepáticas e número de cistos cerebrais no
tratamento de camundongos infectados com T. gondii. Portanto, é possível sugerir que a combinação de ST com
resveratrol em camundongos infectados parece exercer um efeito protetor nas células hospedeiras. O resveratrol
na forma de complexo de inclusão foi a melhor opção terapêutica, pois controlou as respostas imunológicas
séricas e teciduais, assim como o estresse oxidativo em camundongos infectados com T. gondii.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/11249 |
| Date | 23 February 2015 |
| Creators | Bottari, Nathieli Bianchin |
| Contributors | Silva, Aleksandro Schafer da, Leal, Daniela Bitencourt Rosa, Monteiro, Silvia Gonzalez |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 300, 300, 500, 500, 20f20f22-31ca-400e-8798-ec4b48108051, ee58555f-3749-41a7-bbfe-2fc74af4d99a, 2dbfa8b1-3511-410e-8203-4bb0cf639ac8, 537d0b41-0e01-48f7-b095-9ce61a8dd25d |
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