Orientador: Eneida de Paula / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-06T15:54:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jesus_MarceloBispode_M.pdf: 3394057 bytes, checksum: 4efc7e982e2ad581d46398e2f54babbe (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: As parasitoses provocadas por helmintos são um problema médico e de saúde pública em todo o mundo. Cerca de 10 % das pessoas infectadas com esquistossomose sofrem sérios danos e cerca de 500.000 mortes ocorrem no mundo todos os anos, sendo 200 milhões de pessoas infectadas pela esquistossomose em todo o mundo e 6 milhões no Brasil. O Praziquantel (PZQ) é um anti-helmíntico de amplo espectro, ativo contra cestóides e trematódeos. É o fármaco de escolha para o tratamento de todas as formas de esquistossomose que infectam o homem no mundo, devido ao seu baixo custo e poucos efeitos colaterais. No entanto, sua solubilidade em água é muito limitada justificando, assim, a busca de novas estratégias para aumentar sua biodisponibilidade. No presente trabalho foi preparada uma formulação de PZQ contendo ß-ciclodextrina (ß-CD). A ß-CD é um oligossacarídeo cíclico composto por 7 resíduos de glicose unidos por ligações do tipo a-1,4-glicosídicas, formando uma estrutura semelhante à de um cone truncado capaz de acomodar pequenas moléculas no interior de sua cavidade. Foram preparados complexos de inclusão pelo método de co-precipitação. Estudos de solubilidade de fase foram utilizados para determinar a estequiometria do complexo em solução (1:1 PZQ/ ß -CD) e sua constante de estabilidade foi determinada por estudos de RMN (941,00 M-1). A formação do complexo de inclusão foi confirmada por calorimetria diferencial de varredura, microscopia eletrônica de varredura e 2D RMN (ROESY). Os experimentos de RMN, acompanhados por cálculos de modelagem molecular, revelaram a geometria do complexo de inclusão em solução, na qual o grupamento isoquinolínico do PZQ está inserido na cavidade da ß -CD. Por fim, foi avaliada em camundongos a susceptibilidade do Schistosoma mansoni (linhagem BH) ao tratamento com o PZQ livre e o complexo de inclusão PZQ/ ß -CD. Os vermes adultos foram coletados pelo método de perfusão utilizando solução salina. A análise estatística (teste de Kruskal-Wallis, n=15, p<0,05) revelou uma diferença significativa na diminuição dos vermes sobreviventes após o tratamento com o complexo de inclusão em relação ao PZQ livre, indicando que a nova formulação, em ß -CD, aumentou a biodisponibilidade do PZQ. / Abstract: Infections caused by helminthes constitute a medical and public health problem of great magnitude. Approximately 10 % of the people infected by schistosome present serious injuries, leading to ca. 500,000 deaths per year, all over the world. From all the 200 million people worldwide infected with Schistosoma, 6 million are in Brazil. Praziquantel (PZQ) is an anthelmintic drug with a broad activity against cestoda and trematoda; it is the drug of choice for the treatment of all forms of schistosomiasis due to its low cost and relatively few side effects. Nevertheless, the PZQ solubility in water is low, justifying the search for a controlled release system that could improve its bioavailability. Herein, we have prepared a novel pharmaceutical formulation for PZQ in ß -cyclodextrin (ß -CD). ß -CD is a cyclic oligosaccharide, composed by 7 glucose residues of linked a -1,4-glycosidic bonds, that is able to accommodate small hydrophobic molecules into its internal cavity. PZQ/ ß -CD inclusion complexes were prepared using the coprecipitation method. Phase solubility studies were used to determine the stoichiometry of complexation in solution (1:1 PZQ/ ß -CD) and the stability constant (941.00 M-1). The formation of an inclusion complex between PZQ and ??-CD was confirmed by differential scanning calorimetry, scanning electron microscopy and 2D NMR (ROESY). NMR experiments, assisted by molecular modeling strategies, revealed the most likely structure of the PZQ/ ß -CD complex in solution, in which the isoquinolinic group is placed into the ß -CD cavity. To conclude the work, the susceptibility of the Brazilian (BH) strain of Schistosoma mansoni to the treatment with the PZQ/ ß -CD complex was experimentally evaluated in mice. Adult worms were collected from mice by the perfusion method using saline solution. The variation among medians of worms alive was compared in mice treated with PZQ in solution or with PZQ/ ß -CD complex (1:1). Statistical analysis (Kruskal-Wallis test, n=15, p<0.05) revealed a significant decrease in worms survival after treatment with the complex, indicating that the bioavailability of PZQ has improved with the complexation in ß -CD, as herein proposed. / Mestrado / Bioquimica / Mestre em Biologia Funcional e Molecular

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3387_1.pdf: 2061951 bytes, checksum: fd7364db2c5330206dee42d1b44d140e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / Dentro do cenário brasileiro, o [(S)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-4-(trifluormetil)-2,4- Dihidro - 1H-3, 1-benzoxazin-2-ona], conhecido como efavirenz (EFZ), é atualmente o medicamento mais utilizado no tratamento da AIDS sendo de primeira escolha como antirretroviral, inibidor não competitivo da enzima transcriptase reversa (TR) do HIV-1. Atualmente, o governo do Brasil disponibiliza comprimidos revestido de efavirenz 600 mg, gratuitamente através do Programa DST-AIDS. Entretanto, esse fármaco por possuir uma baixa solubilidade, pode apresentar uma biodisponibilidade não adequada, o que interfere na ação terapêutica, sendo classificado de classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade), ou seja, praticamente insolúvel. Para incrementar a solubilidade do efavirenz, foram testadas novas técnicas, destacando-se a formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas (CDs) e sistemas multicomponentes com polímeros hidrofílicos-CDs. No diagrama de solubilidade com complexo de inclusão utilizando a M&#946;CD a 20 mM, obteve-se melhor resultado, seguido de um aumento de 739,64% na solubilidade. Já no diagrama de solubilidade com o sistema multicomponente foi notado que com a adição de polímeros hidrofílicos, especificamente neste caso o PVP K30, houve ainda um incremento na solubilidade obtendo aumento de 812,44%, podendo de ser destacado que a adição do PVP K30 em concentrações elevadas mostrou-se eficaz, porém com a presença da M&#946;CD esse aumento na solubilidade do EFZ foi mais significativo O sistema multicomponente que se destacou foi o obtido através da técnica de malaxagem, EFZ M&#946;CD (20 mM) - PVP K30 (1%), possibilitando um incremento na solubilidade do fármaco, que na dissolução apresentou liberação superior a 80%. O DRX visualizou-se a diminuição dos principais picos do EFZ característicos da sua cristalinidade, principalmente no pico em 6,24°. Através do espectro na região de infravermelho com transformada de Fourier observou-se que a vibração do estiramento C&#8801;C em 2249 mostrase praticamente ausente no sistema MX, sugerindo que haja complexação da M&#946;CD nessa região do efavirenz, o ciclopropano. No DSC observou um aumento do PF do EFZ entre 123,31 e 145,20°C para 160,6°C e 168,7°C, onde da energia de entalpia foi elevada, caracterizando estabilidade do sistema. O processo de decomposição no TG ocorreu em três etapas características do EFZ, PVP K30 e da M&#946;CD, cuja perda de massa foi menor para todos os componentes. Porem, no MX a perda de massa do IFA foi significativamente inferior ao da MF, demonstrando que o produto obtido através da técnica de malaxagem proporcionou uma maior estabilidade ao EFZ. As eletromicrografias do MX evidenciaram a mudança de morfologia dos excipientes, juntamente com a inserção parcial do fármaco no sistema, corroborando com o DSC e DRX na diminuição da cristalinidade do IFA. Portanto, este trabalho é de caráter inovador, pois através de técnicas modernas, visa incrementar a solubilidade do EFZ, aumentando sua biodisponibilidade, possibilitando ampliar e facilitar seu uso no desenvolvimento em diversas formas farmacêuticas

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-03T19:46:27Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO DE JANUARIA_VERSÃO_FINAL.pdf: 1444674 bytes, checksum: 2da7480450bac3ba9aa9d8e13ad1d635 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-03T19:46:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO DE JANUARIA_VERSÃO_FINAL.pdf: 1444674 bytes, checksum: 2da7480450bac3ba9aa9d8e13ad1d635 (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-08-30 / CAPES / Aproximadamente um bilhão de pessoas no mundo são afetadas por doenças tropicais negligenciadas. A maioria delas são pobres e vivem marginalizadas em áreas rurais e em países de baixa renda. Doenças como as enteroparasitoses recebem pouca atenção e recursos apesar de sua magnitude e impacto no desenvolvimento econômico e qualidade de vida. Falta de pesquisa para novos fármacos e a resistência parasitária tem piorado a situação. Diante disso novas pesquisas com plantas medicinais vêm crescendo no ramo farmacêutico, focando justamente nessa falta de novos fármacos. Dito isto, esse trabalho tem como objetivo à obtenção de comprimido dose única de albendazol associado a óleo essencial (OE) de Mentha crispa L. para tratamento das parasitoses intestinais. Um levantamento bibliográfico realizado, consta sobre a necessidade da complexação de óleos essenciais para sua aplicação pela indústria farmacêutica, através do uso de ciclodextrinas (CD) no intuito de protegê-los da volatilização, aumentar a estabilidade e solubilidade. Nesse sentido, realizou-se uma caracterização físico-química e física dos insumos ativos, e a obtenção de dois complexos de inclusão por liofilização utilizando a β-CD e a γ-CD com o OE de Mentha crispa. Esses sistemas binários foram caracterizados por análises como difração por raios X (DR-X), que mostrou mudanças no perfil cristalino, sendo essas alterações confirmadas com microscopia eletrônica de varredura (MEV). Foi realizada análise térmica e determinação de água onde ambos confirmaram a presença da complexação, com a presença de pico de decomposição acima de 300º C, corroborando com a formação do complexo de inclusão. Para o desenvolvimento da formulação foram obtidos quatro lotes de bancada de albendazol e o OE não complexado, a fim de delinear uma formulação para o albendazol, uma vez que ele apresenta baixa solubilidade. Para os controles de qualidade foram realizados peso médio, dureza, friabilidade, desintegração e perfil de dissolução onde foi comparado o perfil do albendazol ao medicamento de referência e ao genérico. Como perspectivas pretendemos desenvolver e validar um método para doseamento do OE no complexo de inclusão, obtenção do comprimido de albendazol associado com os complexos, seguido de doseamento e validação para quantificação do OE, visando avaliar as diferenças da utilização do complexo de inclusão do OE na formulação do comprimido, principalmente em relação ao doseamento e estabilidade final da formulação.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-04T12:49:58Z No. of bitstreams: 2 dissertaçao Márcia Rocha_Compelto.pdf: 4730314 bytes, checksum: 6c5237284e748a8cc31ebee668db0f7e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T12:49:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 dissertaçao Márcia Rocha_Compelto.pdf: 4730314 bytes, checksum: 6c5237284e748a8cc31ebee668db0f7e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-07-13 / O presente trabalho trata da obtenção e caracterização de complexos de inclusão com o fármaco olanzapine (OLP), antipsicótico usado para tratamento da esquizofrenia. Dentre as diversas psicoses existentes, a esquizofrenia recebe significativa atenção dos pesquisadores, visto que, sua fisiopatologia ainda não está bem definida e os tratamentos existentes não satisfazem completamente aos anseios terapêuticos. Assim, realizou-se caracterização do fármaco para que suas características físico químicas pudessem ser elucidadas, sendo este estudo de pré-formulação essencial ao desenvolvimento tecnológico de um medicamento. Esta caracterização se baseou em estudos de solubilidade, análises térmicas, difração de raios X, microscopia eletrônica de varredura, infravermelho e ensaios de dissolução. Assim, pode ser evidenciado o caráter cristalino da molécula e sua insolubilidade em água, comprometendo então a dissolução do antipsicótico nesse solvente, bem como avaliou-se a termoestabilidade por meio de cinética de degradação. A partir disto, realizou-se o estudo de solubilidade de fases com diferentes ciclodextrinas (CD’s) objetivando-se escolher a de maior viabilidade tecnológica para obtenção de complexos de inclusão entre a CD e o antipsicótico. Dentre as CD´s testadas, CD, M CD e HP CD, observou-se que a M CD apresenta características farmaceuticamente mais viáveis, sendo, portanto, utilizada para complexação com OLP. A obtenção foi realizada através da técnica de rotaevaporação, e o produto rotaevaporado posteriormente caracterizado por calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria, difração de raios X, microscopia eletrônica de varredura, infravermelho e ensaios de dissolução. Tais análises foram realizadas com o fármaco isolado, ciclodextrina isolada, mistura física (MF) com OLP e CD e produto rotaevaporado (ROE). O ROE obtido demonstrou diferenças morfológicas, térmicas, estruturais e perfis espectroscópicos distintos das moléculas livres de OLP e CDs e da MF, evidenciando formação de complexos de inclusão com melhoria da solubilidade da OLP. Diante dos resultados obtidos, conclui-se que a obtenção dos complexos OLP-M CD é um recurso farmacêutico eficaz para se ter melhor dissolução do fármaco, gerando assim vantagens frente à veiculação tradicional. Abre-se, portanto, perspectivas para estudos de avaliação de atividade biológica e toxicidade, a fim de gerar uma possível nova alternativa, mais segura, estável e eficaz, no tratamento da esquizofrenia, incluindo a possibilidade de desenvolvimento de formas farmacêuticas líquidas.

A ação combinada da Terapia Fotodinâmica (TFD) e da Hipertermia (HPT), projetadas para trabalhar sinergicamente, pode levar a uma considerável regressão de tumores neoplásicos após mínimas doses de dissipação de calor e/ou fotossensitização luminosa. Nesse estudo foi proposto, inicialmente, a formação do complexo de inclusão entre o fármaco fotossensibilizante, ftalocianina de zinco (ZnPc) e a cucurbiturila (CB[7]), de modo a aumentar a solubilidade do fármaco e minimizar sua agregação. Além disso, foi proposto nanoencapsular o complexo em lipossomas, tornando-os bicompatíveis. O complexo de inclusão CB[7]:ZnPc foi preparado pelo método de co-evaporação complementado por liofilização e caracterizado por Ressonância Magnética Nuclear (RMN 1H), Calorimetria Diferencial Exploratória (DSC) e Difração de Raios-X (XDR). As formulações lipossomais foram preparadas pelo método de hidratação do filme lipídico e caracterizadas com relação ao tamanho das vesículas, potencial Zeta, índice de polidispersão e estabilidade. Nos estudos biológicos, utilizando a linhagem neoplásica B16-F10, foi feita uma comparação entre o complexo livre e encapsulado em lipossoma, a fim de estudar o lipossoma como um veículo de liberação de fármacos. Além desse estudo, foi avaliada a toxicidade do lipossoma contendo o complexo de inclusão e o fluido magnético (CB:ZnPc-MLp) na presença de luz e campo magnético. Esse resultado nos mostra que a aplicação da luz e do campo magnético em conjunto, consegue ser mais eficaz do que os mesmos aplicados separadamente, comprovando o efeito sinérgico. / The combined action of photodynamic therapy (PDT) and hyperthermia (HPT), designed to work synergistically, may lead to a significant regression of neoplasic tumors after minimum doses of heat dissipation and / or light photosensitization. In this study was provided initially, the formation of an inclusion complex between the drug photosensitizer, zinc phthalocyanine (ZnPc) and cucurbit[7]uril (CB [7]) in order to increase the solubility of the drug and minimize aggregation. Furthermore, it was also proposed nanoencapsular liposome complex, making them biocompatible. The inclusion complex CB [7]: ZnPc was prepared by co-evaporation method complemented by lyophilization and characterized by nuclear magnetic resonance (1H-NMR), Differential Scanning Calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XDR). Liposomal formulations were prepared by lipid film hydration and characterized with respect to vesicle size, zeta potential, polydispersity and stability. In the biological studies, using neoplasic cell line B16-F10, a comparison was made between the free complex and the complex encapsulated in liposome in order to study the liposome as a carrier for drug delivery. In this study, we evaluated the toxicity of the liposome containing the inclusion complex and the magnetic fluid (CB: ZnPc-MLP) in the presence of magnetic field and light. This result shows that the application of light and magnetic field in combination are able to be more effective than the same applied separately, demonstrating the synergistic effect.

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1213_1.pdf: 2248543 bytes, checksum: c61e827a8a080d6c71a5bbbe926970ef (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Microesferas são sistemas poliméricos de liberação controlada capazes de aumentar a biodisponibilidade e diminuir a toxicidade de uma variedade de fármacos. Complexos de inclusão de fármacos com ciclodextrinas podem modificar as características físico-químicas e de cinética de liberação de microesferas. A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) é um princípio ativo extraído do Croton cajucara Benth com várias atividades farmacológicas, tais como a hipoglicemiante. Entretanto, a sua baixa solubilidade em água e hepatotoxicidade restrigem a sua aplicação terapêutica. O objetivo deste estudo foi avaliar a influência da presença de t-DCTN e complexo de inclusão de t-DCTN com hidroxipropil-&#946;-ciclodetrina (t-DCTN:HP&#946;CD) em microesferas de policaprolactona (PCL) e poliácido láctico e glicólico (PLGA) em suas propriedades físico-químicas e de cinética de liberação. Três diferentes sistemas de microesferas contendo t-DCTN, t-DCTN:HP&#946;CD ou de t-DCTN:HP&#946;CD e t-DCTN coencapsuladas foram preparados pelo método de emulsão múltipla (a/o/a) segido de evaporação do solvente. O polietilenoglicol (PEG) e o álcool polivinilico (PVA) foram usados como estabilizantes das emulsões simples e múltipla, respectivamente. Inicialmente, foram realizados estudos de pré-formulação com microesferas de PCL (sem fármaco) utilisando análise fatorial fracionária 24&#8722;1, variando-se as concentrações de PEG e PVA, e os volumes das fases aquosas interna e externa. Com isso, foi investigada a influência dos parâmetros no tamanho de partículas (dv) e polidispersão (span) das microesferas de PCL. A análise fatorial mostrou ser uma excelente ferramenta para a otimização de micropartículas de PCL. A variação dos volumes das fases aquosas interna e externa das emulsões afetaram consideravelmente o dv e o span dos sistemas. O dv das micropartículas de PCL variou de 6,68 to 28,41 &#956;m e o span de 1,16 to 4,76 com a variação dos fatores. Considerando as formulações mais estáveis, microesferas de PCL e PLGA contendo t-DCTN ou t-DCTN:HP&#946;CD foram preparadas para avaliar a influência da natureza do polímero. A t-DCTN foi encapsulada com êxito nas microesferas de PCL e PLGA com uma quantidade de fármaco encapsulada de 4% e 6% na razão de 1:10 de fármaco:polímero, respectivamente. As microesferas contendo t-DCTN:HP&#946;CD apresentaram uma superfície lisa, e uma diminuição da quantidade de fármaco encapsulada, do tamanho de partícula e dos parâmetros de porosidade, em relação àquelas contendo somente t-DCTN. A coencapsulação de t-DCTN:HP&#946;CD com t-DCTN na razão 1:5 de fármaco:polímero aumentou a quantidade de fármaco encapsulada para 14% em microesferas de PLGA, com tamanho de partículas (dv=9,59 &#956;m) e polidispersão (span=1,57) satisfatórios. No que se refere a cinética de liberação in vitro, os perfis apresentaram uma boa correlação com o modelo fickiano, indicando que a difusão está envolvida no mecanismo de liberação. O complexo de inclusão t-DCTN:HP&#946;CD modificou as propriedades de liberação das microesferas, produzindo menores velocidades de difusão k2 de 0,105 (PCL) e k2 de 0,107 (PLGA), quando comparadas aos sistemas contendo t-DCTN, k2 de 0,289 (PCL) e k2 de 0,395 (PLGA), respectivamente. A coencapsulação também reduziu o efeito burst (1,5%) e a velocidade de difusão (k2=0,079). Os resultados sugerem uma menor afinidade da t-DCTN pela matriz de PCL em relação ao PLGA, devido à menor quantidade de fármaco encapsulada, maior modificação do potencial zeta, bem como, maior efeito burst e cinética de liberação mais rápida. Portanto, a microencapsulação de t- DCTN e complexo de inclusão t-DCTN:HP&#946;CD em polímeros biodegradáveis pode ser uma alternativa terapêutica inovadora na avaliação da atividade hipoglicemiante da t-DCTN

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:44Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1219_1.pdf: 3485124 bytes, checksum: a2f4b717525983d8bc5494c53e5ef9c2 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / A &#946;-lapachona é uma ortonaftoquinona de ocorrência natural no ipê roxo ou pau d arco roxo (Tabebuia avellanedae Lor), da família Bignonaceae. Também pode ser obtida pelo processo de semi-síntese a partir de seu isômero lapachol. É um produto vegetal simples com uma estrutura química diferente dos fármacos atuais e tem demonstrado excelente potencial antineoplásico atuando por um mecanismo particular de apoptose em diversos tipos de câncer, em especial algumas linhagens de próstata, mama, ovário e leucemias refratárias aos tratamentos convencionais, o que tem incentivado estudos tecnológicos com este princípio ativo, ainda não disponível em uma forma farmacêutica devido à dificuldade no desenvolvimento farmacotécnico. Por se tratar de um princípio ativo com baixa solubilidade em água, a tecnologia para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica a base de &#946;-lapachona que proporcione biodisponibilidade favorável é um ponto fundamental para a continuidade das pesquisas. Neste estudo a &#946;-lapachona foi complexada na forma de dispersões sólidas e complexos de inclusão. As dispersões sólidas foram obtidas pelo método de evaporação do solvente de solubilização com os polímeros hidrossolúveis PVP-K30 e PEG 4000 nas concentrações de 10, 20, 30, 40 e 50% de &#946;-lapachona. As ciclodextrinas &#946;CD, HP&#946;CD e M&#946;CD foram utilizadas para obtenção dos complexos de inclusão pelos métodos de malaxagem, co-evaporação e secagem por atomização. Estes sistemas foram obtidos pela conversão da mistura fármaco/carreador no estado fluído para o estado sólido, onde o produto final, &#946;-lapachona complexada que obtiver o maior aumento da solubilidade do fármaco com melhor estabilidade, será utilizado como matéria-prima para o desenvolvimento de formas farmacêuticas, realização de estudos em modelos animais para definição de dose terapêutica e avaliação da eficácia e toxicidade do fármaco complexado. Um estudo comparativo entre os produtos isolados, misturas físicas e binários complexados foi realizado através da caracterização por microscopia eletrônica de varredura e calorimetria exploratória diferencial. Para as dispersões sólidas foram realizados ainda os ensaios de metodologia computacional, solubilidade aquosa e dissolução. Para a quantificação de rotina da &#946;-lapachona foi desenvolvida e validada uma metodologia de doseamento por espectofotometria no UV. Os produtos que apresentaram uma caracterização físico-química com maior indício de perda de cristalinidade e melhores perfis de dissolução, &#946;-lapachona:HP&#946;CD e &#946;-lapachona:PVP K-30, foram utilizados em um estudo preliminar in vivo para avaliação de toxicidade e atividade antineoplásica na concentração de 20 mg/Kg de &#946;-lapachona

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:27:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1188_1.pdf: 3055696 bytes, checksum: 10e51846026e49abc9ed0c8b74439ed5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A trans-desidrocrotonina (t-DCTN), um diterpeno do tipo 19-nor-clerodano, é o componente majoritário isolado da espécie Croton cajucara. A literatura relata várias atividades farmacológicas para a t-DCTN , dentre as quais a atividade antitumoral merece destaque. Entretanto, a sua baixa solubilidade em água e hepatotoxicidade restrigem a sua aplicação terapêutica. Uma alternativa bastante promissora para diminuir o efeito tóxico e otimizar a ação antitiumoral da t-DCTN é a encapsulação deste bioativo em lipossomas. No presente estudo, um método espectrofotométrico UV foi desenvolvido e validado de acordo com os parâmetros do ICH para determinação da t-DCTN em complexos de inclusão com hidroxipropil-&#946;-ciclodextrina (t-DCTN:HP&#946;CD). Lipossomas contendo a t-DCTN (LD) e o seu complexo de inclusão t-DCTN:HP&#946;CD (LC) foram obtidos pelo método de formação do filme lipídico seguido de sonicação e submetidos a avaliações de estabilidade a curto e a longo prazo e estudos de cinética de liberação in vitro. A atividade antitumoral das duas formas lipossomais também foi avaliada contra o tumor ascítico Sarcoma 180 em camundongos Swiss. Além disso, análises histopatológicas e hematológicas foram efutuadas. A t-DCTN em acetonitrila exibiu um pico máximo de absorção (&#61548;max) em 234 nm. A faixa de linearidade foi de 1 20 &#956;g mL-1 e a equação de regressão da curva padrão foi A = -0.00147 + 0.04214C, com coeficiente de correlação &#8805; 0.99987 (n = 6). O método foi robusto, preciso e exato. Após o processo de fabricação, todas as formulações lipossomais apresentaram-se homogêneas, esbranquiçadas, translúcidas com reflexo azulado. O tamanho médio das vesículas de LD e LC foi respectivamente 78,67 ± 6,51nm e 77,33 ± 3,00 nm. O índice de polidispersão de LD e LC foi de 0,30 e 0,33 respectivamente. Os potenciais zeta de LD e LC foram, na correspondente ordem, +39,94 ± 2,62 mV e +36,27 ± 1,98 mV. As quantidades t-DCTN e do complexo de inclusão t-DCTN:HP&#946;CD encapsuladas foram equivalentes a 1 mg/mL do fármaco, a eficiência de encapsulação de LD foi de 95,0 ± 3,8 %, enquanto que a de LC foi de 91,1 ± 5,6%. Observou-se que as formulações LD e LC mantiveram-se estáveis após 120 dias e após serem submetidas aos testes de agitação mecânica e de centrifugação. No que se refere a cinética de liberação in vitro, os perfis apresentaram uma boa correlação com o modelo fickiano, indicando que a difusão está envolvida no mecanismo de liberação. Um efeito burst (25%), tanto para LD quanto para LC, ocorreu nas primeiras 2 h de liberação, seguida de uma liberação gradual constante nas primeiras 8 h, atingindo um máximo de fármaco liberado para t-DCTN de 95% e para t-DCTN:HP&#946;CD de 98% dentro de 96 h. Em relação a inibição tumoral, LD e LC apresentaram as respectivas inibições tumorais de 79,4 ± 9,6% e 63,5 ± 5,5%. Na análise histopatológica, observou-se poucas alterações no fígado dos animais tratados com LD e com LC. Os achados hematológicos, por sua vez, não mostram qualquer efeito relacionado ao tratamento e não há diferença significativa em relação ao grupo controle. Os resultados mostram que o desenvolvimento das formulações lipossomais contendo a t-DCTN e o seu complexo de inclusão t-DCTN:HP&#946;CD consiste num importante avanço na terapêutica deste fármaco, repercutindo em um impulso técnico-científico, podendo ser uma alternativa em potencial no combate ao câncer

Made available in DSpace on 2018-06-27T18:56:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Viviam Shinobu Kishimoto Nishihira.pdf: 1449623 bytes, checksum: 695b00eba00a141bcd8f0d653cbcb917 (MD5) Viviam Shinobu Kishimoto Nishihira.pdf.jpg: 3806 bytes, checksum: 4f2ac7a7687ef7a61a7e4f8e64b1c9ef (MD5) Previous issue date: 2013-08-27 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The use of nanoparticles (NPs) as drugs carriers has been widely studied, among these NPs are highlighted the cyclodextrins (CDs), they are cyclic oligosaccharides composed of glucose residues with hydrophobic cavity and a hydrophilic external surface, which enables the formation inclusion complexes with lipophilic substances such as resveratrol (RSV) thereby increasing their solubility in water. RSV is a polyphenol founded in products derived from plants, for example, in the grape skins has been extensively studied for its antioxidant properties, anti-inflammatory, as well as their estrogenic effects in the prevention and treatment of various metabolic disorders, including, Diabetes. The aims of this study were to characterize the complex of RSV in HP-&#946;-CD, validate the method on UV/vis spectrophotometer and after the in vitro treatment, comparing the effect of oral administration of free RSV and complexed with HP-&#946;-CD (Hidroxypropil-Beta-Cyclodextrin) for two months, dose giving of 1 mg RSV / kg rat / day, on the enzyme activity of energy metabolism, pyruvate kinase (PK), creatine kinase (CK), adenylate kinase (AK), in tissue such as kidney, liver, heart, cerebral cortex and hippocampus and lactate dehydrogenase (LDH) in cerebral cortex and hippocampus, some of these compromised in diabetes. And also examine the toxicity and hypoglycemic effect of the complex through biochemical serum parameters. With the characterization been demonstrated that complexation was successfully. On the other hand, with to validate method, the analytical parameters studied indicate a simple, fast and precise, accurate and can be applied safely and reliably to determine the level of RSV incorporated into the inclusion complex. The hypoglycemic effect of RSV glycemic was not observed in our study when treated with both free RSV and complexed RSV. All diabetic groups showed elevated levels of urea, which may have derived from protein catabolism of DM1, however, no increase in the levels of creatinine, a marker of renal injury. Moreover, almost all results of the activities PK, AK, and CKmit CKcit showed no significant difference, indicating again that the kidney tissue is not compromised. Lipidemics levels are associated with vascular injury in DM1. High concentrations of triacylglycerol (TG) and very low density lipoprotein (VLDL) for diabetic groups were reversed by the complex and did not occur with free RSV. This lipid imbalance seems to be due to liver dysfunction, because the levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and albumin are not altered in diabetic control. All diabetic groups showed significant increases in the activity of alkaline phosphatase (ALP). Several parameters were not affected after two months of treatment as albumin, high-density lipoprotein (HDL), uric acid, direct bilirubin (DB), total bilirubin (TB), total protein (TP), calcium (Ca), iron (Fe) and phosphate. Insulin stimulates the functioning of the liver PK in the absence of this hormone, a feature in DM1, the liver PK activity is reduced in all diabetic groups characteristic inhibition by insulin deficiency, both free RSV and the complex did not revert this situation, which can be proven by hyperglycemia and elevated serum concentration of fructosamine. In the heart, the administration of the complex reduced the activity of PK in diabetic rats and CKcit, but increased the activity of CKmit. The complex also reduced the activity of PK and CKcit in the cerebral cortex of normoglycemic animals. In the hippocampus, the activity of PK is high for all hyperglycemic animals in all diabetic groups and these complexes reinforce this elevation. For the diabetic groups in this tissue, the free RSV strongly reduced activity in both fractions of CK complex and reduces the activity of CKcit. For the diabetic group, RSV also inhibits CKmit complex and inhibits the activity of CKcit though both reductions appear to be offset by an increase in the activity of PK. Catches the attention that HP-&#946;-CD significantly reduces the activity of AK compared to the two controls: diabetic and non diabetic.It is concluded that despite the complex does not affect biochemical markers of toxicity such as creatinine, urea, AST and ALT, it reduces the activity of key enzymes of energy metabolism in various organs, wich can alter cellular energy homeostasis. These findings reinfore the need to evaluate the mechanisms of action of nanoparticles. / A utilização de nanopartículas (NPs) como carreadores de fármacos tem sido amplamente estudada, dentre essas NPs se destacam as ciclodextrinas (CDs), que são oligossacarídeos cíclicos compostos por resíduos de glicose com uma cavidade hidrofóbica e superfície externa hidrofílica. O que permite a formação de complexos de inclusão com substâncias lipofílicas como o resveratrol (RSV) aumentando assim sua solubilidade em água. O RSV é um polifenol encontrado em produtos derivados de plantas como, por exemplo, na casca da uva, o qual tem sido extensivamente estudado pelas suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, seus efeitos estrogênicos bem como na prevenção e tratamento de algumas doenças metabólicas, entre elas, o diabetes. Os objetivos deste estudo foram caracterizar o complexo do RSV com a hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-&#946;-CD), validar o método através do espectrofotômetro no UV/vis e avaliar o efeito da administração por via oral de 1 mg de RSV livre e complexado/kg rato/dia, durante dois meses, em ratos normo- e hiperglicêmicos, sobre as atividades de enzimas chaves do metabolismo energético, piruvatocinase (PK), creatinacinase (CK), adenilatocinase (AK), de tecidos como rim, fígado, coração, córtex cerebral e hipocampo, e lactato desidrogenase (LDH) no córtex cerebral e hipocampo, alguns destes comprometidos no diabetes. E, também analisar a toxicidade e efeito hipoglicemiante do complexo, através de parâmetros séricos bioquímicos. As caracterizações na espectroscopia do infravermelho (IV) e de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN 1H) comprovaram que a complexação foi realizada com sucesso. Por outro lado, foi realizada a validação do método, os parâmetros analíticos estudados indicam um método simples, rápido, preciso e exato que pode ser aplicado com segurança e confiabilidade na determinação do teor de RSV incorporado no complexo de inclusão. O efeito hipoglicemiante do RSV, não foi observado neste trabalho tanto para o grupo diabético tratado com o RSV livre quanto aquele tratado com o complexo. Todos os grupos diabéticos apresentaram níveis elevados de ureia, porém, não houve elevação nos níveis de creatinina, um marcador de lesão renal. Da mesma forma, as atividades da PK, AK, CKmit e CKcit deste tecido praticamente não apresentaram alterações entre os grupos. As concentrações elevadas de triacilglicerol (TAG) e lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) para os grupos diabéticos foram revertidas pelo complexo, mas não pelo RSV livre. Este desequilíbrio lipídico parece não ser decorrente de disfunção hepática, pois os níveis das transaminases ALT, AST e albumina não estão alterados no controle diabético. Todos os grupos diabéticos apresentaram aumentos expressivos na atividade da fosfatase alcalina (FAL). Vários parâmetros não foram afetados após os dois meses de tratamento como albumina, lipoproteína de alta densidade (HDL), bilirrubina direta (BD), bilirrubina total (BT), proteína total (PT), colesterol total (CT), cálcio (Ca), ferro (Fe) e fosfato. A atividade da PK hepática encontra-se reduzida em todos os grupos diabéticos, inibição característica pela deficiência de insulina, e tanto RSV quanto o complexo não reverteram este quadro, o que pode ser comprovado pela hiperglicemia e concentração elevada de frutosamina sérica. No coração, o complexo reduziu a atividade da PK de ratos diabéticos e da CKcit, porém elevou a atividade da CKmit. O complexo também reduziu a atividade da CKcit no córtex cerebral dos animais normoglicêmicos, mas elevou a atividade da fração mitocondrial. Já no hipocampo, a atividade da PK encontra-se elevada para todos os grupos hiperglicêmicos e o complexo reforça este aumento. Nos animais normoglicêmicos, o complexo inibiu a atividade das duas frações da CK e também da fração mitocondrial dos diabéticos. Conclui-se que apesar do complexo não afetar marcadores de toxicidade como creatinina, ureia, AST e ALT, ele altera a atividade de importantes enzimas do metabolismo energético em vários órgãos, o que pode alterar a homeostasia energética celular. Estes achados reforçam a necessidade de avaliar mecanismos de ação de nanopartículas.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Cyclodextrins are well-known as good solubilizers for many drug molecules, since they are capable of increasing the solubility of the drugs by the formation of inclusion complexes, which in turn can be used in pharmaceutical formulations. In this work we aimed to prepare and characterize inclusion complexes of the randomly methylated β-cyclodextrin (RAMEB) and the antibiotic drug trimethoprim (TMP). The inclusion complex has been prepared by the suspension method and a kinetic study of the inclusion process allowed us to determine that a contact time of 24 hours is necessary for the equilibrium establishment. The inclusion complex in the solid state has been characterized by TG, DSC, FTIR, XRD, uni- and bidimensional 1H NMR spectroscopy (ROESY). Three different media were chosen for the study of the solution behavior: water, acid (pH 4.0) and basic (pH 9.0). The occurrence of inclusion has been evidenced primarily by the increase of the solubility of TMP in the presence of RAMEB according to the phase-solubility diagrams. The phase-solubility diagram obtained in acid medium, water and basic medium exhibited respectively the characteristic AL, BS, AN profiles. The AL profile is related to linear increasing in the solubility with increasing CD concentration, in contrast to the other profiles. The phase-solubility diagrams also provide a means of determining the values of association constants, in the case of linear behavior. Here a value of 754,9 L.mol-1 has been found for the formation in acid medium, indicating that formation of the complex is favored in this medium. A 1:1 stoichiometry was found for the inclusion complex both from the phase-solubility and from the Job Plot, as known as continuous variation method. Additional evidences of complexation were provided by TG analysis which showed an increasing of TMP stability when complexed to RAMEB. From NMR spectroscopy it was possible to evaluate the orientation adopted by drug molecules inside the RAMEB cavity. From this result, it became clear that TMP is included in the cavity through the trimethoxyphenyl ring, according to cross-peaks that indicate proximity in space between protons from this ring and protons from the RAMEB cavity. / Ciclodextrinas são conhecidas como bons solubilizantes para vários fármacos, pois aumentam a solubilidade dos mesmos, sendo por isso, incorporadas em formulações farmacêuticas. O presente trabalho teve por objetivo preparar e caracterizar complexos de inclusão entre um derivado metilado de ciclodextrina, a β-ciclodextrina aleatoriamente metilada (RAMEB) (randomly methylated β-cyclodextrin) e o fármaco Trimetoprim (TMP). Os complexos foram preparados pelo método da suspensão, sendo que o estudo da cinética de complexação do TMP na RAMEB foi importante para identificar o tempo necessário de formação deste complexo. Sendo este tempo de vinte quatro horas até o estabelecimento do equilíbrio. O complexo de inclusão no estado sólido foi caracterizado por TG, DSC, FTIR, DRX e espectroscopia de RMN 1H, bidimensional (ROESY). Foram estabelecidos três meios para o estudo em solução: em água, em um meio ácido (pH 4) e um meio básico (pH 9). A ocorrência de inclusão nos estudos em solução foi evidenciada através do aumento da solubilidade do TMP em presença da RAMEB, descritos pelo do diagrama de solubilidade de fases. Nestes, obteve-se um perfil do tipo AL para o meio ácido, BS em água e AN para o meio básico, sendo que um perfil do tipo AL demonstra um aumento da solubilidade do TMP em concentrações crescentes de RAMEB, fato que não ocorre para os outros perfis. Ainda, a partir destes estudos, um valor de 754,9L.mol-1 para a constante de associação do complexo em meio ácido foi obtido. Isso confirma que formação do complexo é mais pronunciada em meio ácido. A estequiometria de 1:1 para o complexo foi sugerida tanto a partir do diagrama de solubilidades quanto pelo método das variações contínuas. Evidências adicionais da inclusão foram propiciadas por análises termogravimétricas (TGA), onde foi observado um aumento de estabilidade térmica do fármaco quando encapsulado na ciclodextrina. Por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), foi possível determinar o modo de inclusão envolvido na formação do complexo, através da orientação do fármaco na cavidade da ciclodextrina. Por esse estudo fica evidenciado que o fármaco trimetoprim entra na cavidade maior da ciclodextrina e sua orientação é pelo o anel trimetoxifenil, pois foram encontradas correlações que indicam proximidade espacial dos átomos de hidrogênios deste grupo com átomos do interior da cavidade da CD.