Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo3387_1.pdf: 2061951 bytes, checksum: fd7364db2c5330206dee42d1b44d140e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / Dentro do cenário brasileiro, o [(S)-6-Cloro-4-(ciclopropiletinil)-4-(trifluormetil)-2,4- Dihidro - 1H-3, 1-benzoxazin-2-ona], conhecido como efavirenz (EFZ), é atualmente o medicamento mais utilizado no tratamento da AIDS sendo de primeira escolha como antirretroviral, inibidor não competitivo da enzima transcriptase reversa (TR) do HIV-1. Atualmente, o governo do Brasil disponibiliza comprimidos revestido de efavirenz 600 mg, gratuitamente através do Programa DST-AIDS. Entretanto, esse fármaco por possuir uma baixa solubilidade, pode apresentar uma biodisponibilidade não adequada, o que interfere na ação terapêutica, sendo classificado de classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade), ou seja, praticamente insolúvel. Para incrementar a solubilidade do efavirenz, foram testadas novas técnicas, destacando-se a formação de complexos de inclusão com ciclodextrinas (CDs) e sistemas multicomponentes com polímeros hidrofílicos-CDs. No diagrama de solubilidade com complexo de inclusão utilizando a MβCD a 20 mM, obteve-se melhor resultado, seguido de um aumento de 739,64% na solubilidade. Já no diagrama de solubilidade com o sistema multicomponente foi notado que com a adição de polímeros hidrofílicos, especificamente neste caso o PVP K30, houve ainda um incremento na solubilidade obtendo aumento de 812,44%, podendo de ser destacado que a adição do PVP K30 em concentrações elevadas mostrou-se eficaz, porém com a presença da MβCD esse aumento na solubilidade do EFZ foi mais significativo O sistema multicomponente que se destacou foi o obtido através da técnica de malaxagem, EFZ MβCD (20 mM) - PVP K30 (1%), possibilitando um incremento na solubilidade do fármaco, que na dissolução apresentou liberação superior a 80%. O DRX visualizou-se a diminuição dos principais picos do EFZ característicos da sua cristalinidade, principalmente no pico em 6,24°. Através do espectro na região de infravermelho com transformada de Fourier observou-se que a vibração do estiramento C≡C em 2249 mostrase praticamente ausente no sistema MX, sugerindo que haja complexação da MβCD nessa região do efavirenz, o ciclopropano. No DSC observou um aumento do PF do EFZ entre 123,31 e 145,20°C para 160,6°C e 168,7°C, onde da energia de entalpia foi elevada, caracterizando estabilidade do sistema. O processo de decomposição no TG ocorreu em três etapas características do EFZ, PVP K30 e da MβCD, cuja perda de massa foi menor para todos os componentes. Porem, no MX a perda de massa do IFA foi significativamente inferior ao da MF, demonstrando que o produto obtido através da técnica de malaxagem proporcionou uma maior estabilidade ao EFZ. As eletromicrografias do MX evidenciaram a mudança de morfologia dos excipientes, juntamente com a inserção parcial do fármaco no sistema, corroborando com o DSC e DRX na diminuição da cristalinidade do IFA. Portanto, este trabalho é de caráter inovador, pois através de técnicas modernas, visa incrementar a solubilidade do EFZ, aumentando sua biodisponibilidade, possibilitando ampliar e facilitar seu uso no desenvolvimento em diversas formas farmacêuticas

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-12-18T12:04:06Z No. of bitstreams: 2 Tese - Cameron Capeletti da Silva - 2017.pdf: 3293032 bytes, checksum: 714ecd70f3ac6d81018c08280d885007 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-12-18T12:04:37Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Cameron Capeletti da Silva - 2017.pdf: 3293032 bytes, checksum: 714ecd70f3ac6d81018c08280d885007 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-12-18T12:04:37Z (GMT). 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Lamivudine (R)-mandelate and (S)-mandelic acid cocrystal of lamivudine (R)-mandelate trihydrate showed the enantiopreference between lamivudine cation and the (R)-mandelandelate anion in both salt and cocrystal of salt phases through the robust synthon 2-aminopyridine-carboxylate. The present study shows how two solid forms of lamivudine with mandelic acid were used as a model to distinguish between the nature of a salt or cocrystal of salt. This happened because specific information obtained from IR spectra allowed the identification of ionized and neutral forms of mandelic acid directly in the spectrum of the cocrystal of salt. Furthermore, the formation of crystalline forms of lamivudine resembling a DNA structure was investigated due to its great structural value. After crystallization experiments three crystalline structures of lamivudine that mimics DNA structure were obtained and named as lamivudine duplex IV, V and VI, respectively. In the duplex IV of lamivudine the counterions are responsible for opening the two strands due to their hydrogen bonding pattern. The theoretical approach has shown that there is not an energetic tendency regarding the formation of lamivudine duplex with aliphatic organic acids or lamivudinium salts with aromatic acid. Thus, the preference of lamivudine in the assembly of double-helix structures with aliphatic organic acids rather than aromatic acids has been rationalized based on the amount of acid used during the synthesis. In addition, four other salts were also prepared by crystallizing lamivudine with the L-tartaric, sulfuric and perchloric acids, where the two-point synthon described by the graph set R22(8) prevailed. On the other hand, in the structure of lamivudine perchlorate monohydrate neither the two-point synthon nor the three-point one was observed. Finally, the first anhydrous polymorph of lamivudine was reported. This new polymorphic phase of lamivudine is anhydrous as well as form II. In addition to being a new solid phase of alleged commercial interest, the polymorphic form IV of lamivudine also reinforces the importance of performing an extensive screening of the crystallization conditions of new crystalline modifications of active pharmaceutical ingredients. / Um ramo da engenharia de cristais de lamivudina lida com sua base nitrogenada pirimidina, a qual pode ser protonada, sendo assim um alvo de cristalização com ácidos. Nesse contexto, e com relação ao fármaco lamivudina, dez novas fases cristalinas foram preparadas e suas estruturas cristalinas foram elucidadas por difração de raios X por monocristal. Além disso, duas delas também foram caracterizadas por espectroscopia no infravermelho (IV) e outras três foram caracterizadas termicamente por TG e DSC. Desse modo, esse estudo mostra o interessante exemplo de reconhecimento quiral mesmo sem resolução quiral. O (R)-mandelato de lamivudina e o co-cristal (S)-mandélico de (R)-mandelato de lamivudina trihidratado revelaram a enantiopreferência da conexão entre o cátion (lamivudina)+ e o ânion (R)-mandelato- em ambas fases de sal e co-cristal de sal através do sínton robusto de dois pontos 2-aminopiridina-carboxilato. O presente estudo mostra que as duas formas sólidas de lamivudina com ácido mandélico foram utilizadas como modelo para distinguir entre a natureza de um co-cristal de sal e de um sal. Isso porque informações específicas obtidas dos espectros de IV tornaram possível identificar ambas as formas ionizadas e neutra do ácido mandélico diretamente no espectro do co-cristal de sal. Ainda, investigou-se a formação de formas cristalinas de lamivudina que se assemelham a estrutura de DNA devido a seu grande valor estrutural. Após os experimentos de cristalização foram obtidas três estruturas cristalinas de lamivudina semelhantes a estrutura de DNA denominadas de dupla hélice de lamivudina IV, V e VI. Na dupla hélice de lamivudina IV os contra-íons são responsáveis pela abertura da dupla fita devido ao seu padrão de ligação de hidrogênio. A abordagem teórica mostrou que não há uma tendência energética com respeito a formação de duplex de lamivudina com ácidos orgânicos alifáticos ou de sais de lamivudina com ácidos aromáticos. Desse modo, a preferência da lamivudina em montar estruturas cristalinas de dupla hélice com ácidos orgânicos alifáticos ao invés de ácidos aromáticos foi racionalizada com base na quantidade de ácido usada durante a síntese. Além disso, também foram preparados outros quatro sais ao cristalizar lamivudina com os ácidos L-tartárico, sulfúrico e perclórico, onde o sínton de dois pontos descrito pelo conjunto gráfico R22(8) prevaleceu. Por outro lado, na estrutura do perclorato de lamivudina monohidratado nem o sínton de dois pontos e nem o de três pontos foram observados. Por fim, o primeiro polimorfo anidro de lamivudina foi reportado. Essa nova fase polimórfica de lamivudina é anidra assim como a forma II. Além de ser uma nova fase sólida de suposto interesse comercial, a forma polimórfica IV de lamivudina também reforça a importância de se realizar uma varredura extensiva das condições de cristalização de novas modificações cristalinas de insumos farmacêuticos ativos.