Made available in DSpace on 2014-06-12T23:13:35Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2939_1.pdf: 1748659 bytes, checksum: 7dfa3a05978907e16e269e4232f33000 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A técnica de preparação de filmes interfaciais, denominado com filmes de Langmuir ou monocamadas flutuantes, vem sendo utilizada para elucidar características de interação molecular entre lipídios e fármacos. Portanto, o domínio dessa técnica é de suma importância para avaliação das características físico-químicas das interações entre as moléculas a serem dispersas na interface água-ar, o que permite, por exemplo, elucidar a possível interação de Trans-desidrocrotonina (t-DCTN) em sistema de liberação controlada, como o lipossoma, sistema composto por fosfolipídios. O t-DCTN é uma molécula (19-nor-diterpeno) extraído do Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae), uma planta nativa da região amazônica conhecida como cajucara ou sacaca. Entre as aplicações desta planta, os chás preparados das folhas e cascas do caule de C. cajucara têm sido comumente utilizados na medicina popular devido as suas ações terapêuticas, tais como, hipoglicemiante e hipolipidêmica, e sua potencial ação como antitumoral, antimutagênico e antiinflamatório. O comportamento termodinâmico das monocamadas flutuantes mistas dos fosfolipídios zwitteriônicos D,L-a- dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC, C16:0), L-a-dibehenoilfosfatidilcolina (DBPC, C22:0), L- a-dioleilfosfatidilcolina (DOPC, C18:1) e trans-desidrocrotonina (t-DCTN) a diferentes frações molares (x) do diterpeno (t-DCTN) tem sido investigado através de isotermas de Langmuir por meio de medidas de pressão e potencial de superfície. Excesso de energia livre de Gibbs da mistura tem sido calculado para diferentes composições da monocamada flutuante a diversos valores de pressão de superfície. O espalhamento das moléculas puras de t-DCTN na interface ar-água resulta numa isoterma do tipo condensada e uma pressão máxima lateral igual a 15 mN/m, sendo registrada uma diferença de DV com o decorrer da compressão lateral da monocamada. Para os sistemas binários t-DCTN/DBPC e t- DCTN/DOPC, o máximo de estabilidade foi obtida a xt-DCTN = 0,375 e 0,500 a pressão de superfície de 15 mN/m, com um valor mínimo de DGM igual a −1,7 kJ/mol. As análises dos parâmetros termodinâmicos obtidos tais como, área em excesso, energia livre em excesso e energia livre da mistura confirmaram a miscibilidade dos sistemas binários constituídos por fosfolipídios e t-DCTN. Dentre os sistemas binários analisados, o sistema binário composto por t-DCTN/DOPC foi o que demonstrou maior estabilidade das monocamadas na interface por apresentarem desvios negativos mais significativos de energia livre de mistura (DGM). Nas monocamadas mistas, as moléculas de fosfolipídios parecem exibir um alto grau de ordenamento na orientação das moléculas dispersas na interface principalmente para valores intermediários de frações molares de t-DCTN. As observações acima sugerem que as moléculas de t-DCTN exercem um efeito de condensação nas monocamadas mistas de fosfolipídios

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:31:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo6102_1.pdf: 1486883 bytes, checksum: 0b00e15632b2035cbae205b8ef4120e5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2005 / O objetivo deste trabalho foi obter microesferas de PLGA contendo trans-desidrocrotonina, caracterizá-las físico-quimicamente, avaliar seu perfil de liberação in vitro e atividade hipoglicêmica in vivo. As microesferas de PLGA foram obtidas pelo método de emulsão múltipla seguido da evaporação do solvente. A morfologia das microesferas foi avaliada por microscopia óptica e microscopia eletrônica de varredura. O doseamento químico da DCTN encapsulada nas microesferas de PLGA foi quantificado por espectrofotometria de ultra-violeta (UV). A cinética de liberação in vitro das microesferas foi realizada através da dissolução em tampão fosfato pH 7,4, simulando as condições fisiológicas do organismo. Em intervalos de tempo predeterminado as amostras foram coletadas , filtradas e armazenadas para posterior análise do conteúdo da DCTN. A avaliação in vivo foi realizada em camundongos albinos Swiss normais e diabéticos, induziu-se a diabetes com estreptozotocina; a DCTN (50 mg.Kg 1) foi administrada pela via oral durante 7 dias e a glicemia avaliada diariamente. Os resultados demonstraram que a eficiência da encapsulação foi de 85,46 ± 3,87 %. As partículas apresentaram forma esférica e tamanho médio de 3,11 ± 0,56 μm. A cinética in vitro mostrou um perfil de liberação gradual que atingiu aproximadamente 60 % em 3 dias. A DCTN encapsulada apresentou uma melhoria na biodisponibilidade, reduzindo a glicemia de animais normais, no entanto nenhum resultado estatisticamente significativo foi obtido nos animais acometidos pela diabetes nesta dose durante uma semana. Microesferas contendo DCTN possuem um uso potencial no controle de alguns estados hiperglicêmicos

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1213_1.pdf: 2248543 bytes, checksum: c61e827a8a080d6c71a5bbbe926970ef (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Microesferas são sistemas poliméricos de liberação controlada capazes de aumentar a biodisponibilidade e diminuir a toxicidade de uma variedade de fármacos. Complexos de inclusão de fármacos com ciclodextrinas podem modificar as características físico-químicas e de cinética de liberação de microesferas. A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) é um princípio ativo extraído do Croton cajucara Benth com várias atividades farmacológicas, tais como a hipoglicemiante. Entretanto, a sua baixa solubilidade em água e hepatotoxicidade restrigem a sua aplicação terapêutica. O objetivo deste estudo foi avaliar a influência da presença de t-DCTN e complexo de inclusão de t-DCTN com hidroxipropil-β-ciclodetrina (t-DCTN:HPβCD) em microesferas de policaprolactona (PCL) e poliácido láctico e glicólico (PLGA) em suas propriedades físico-químicas e de cinética de liberação. Três diferentes sistemas de microesferas contendo t-DCTN, t-DCTN:HPβCD ou de t-DCTN:HPβCD e t-DCTN coencapsuladas foram preparados pelo método de emulsão múltipla (a/o/a) segido de evaporação do solvente. O polietilenoglicol (PEG) e o álcool polivinilico (PVA) foram usados como estabilizantes das emulsões simples e múltipla, respectivamente. Inicialmente, foram realizados estudos de pré-formulação com microesferas de PCL (sem fármaco) utilisando análise fatorial fracionária 24−1, variando-se as concentrações de PEG e PVA, e os volumes das fases aquosas interna e externa. Com isso, foi investigada a influência dos parâmetros no tamanho de partículas (dv) e polidispersão (span) das microesferas de PCL. A análise fatorial mostrou ser uma excelente ferramenta para a otimização de micropartículas de PCL. A variação dos volumes das fases aquosas interna e externa das emulsões afetaram consideravelmente o dv e o span dos sistemas. O dv das micropartículas de PCL variou de 6,68 to 28,41 μm e o span de 1,16 to 4,76 com a variação dos fatores. Considerando as formulações mais estáveis, microesferas de PCL e PLGA contendo t-DCTN ou t-DCTN:HPβCD foram preparadas para avaliar a influência da natureza do polímero. A t-DCTN foi encapsulada com êxito nas microesferas de PCL e PLGA com uma quantidade de fármaco encapsulada de 4% e 6% na razão de 1:10 de fármaco:polímero, respectivamente. As microesferas contendo t-DCTN:HPβCD apresentaram uma superfície lisa, e uma diminuição da quantidade de fármaco encapsulada, do tamanho de partícula e dos parâmetros de porosidade, em relação àquelas contendo somente t-DCTN. A coencapsulação de t-DCTN:HPβCD com t-DCTN na razão 1:5 de fármaco:polímero aumentou a quantidade de fármaco encapsulada para 14% em microesferas de PLGA, com tamanho de partículas (dv=9,59 μm) e polidispersão (span=1,57) satisfatórios. No que se refere a cinética de liberação in vitro, os perfis apresentaram uma boa correlação com o modelo fickiano, indicando que a difusão está envolvida no mecanismo de liberação. O complexo de inclusão t-DCTN:HPβCD modificou as propriedades de liberação das microesferas, produzindo menores velocidades de difusão k2 de 0,105 (PCL) e k2 de 0,107 (PLGA), quando comparadas aos sistemas contendo t-DCTN, k2 de 0,289 (PCL) e k2 de 0,395 (PLGA), respectivamente. A coencapsulação também reduziu o efeito burst (1,5%) e a velocidade de difusão (k2=0,079). Os resultados sugerem uma menor afinidade da t-DCTN pela matriz de PCL em relação ao PLGA, devido à menor quantidade de fármaco encapsulada, maior modificação do potencial zeta, bem como, maior efeito burst e cinética de liberação mais rápida. Portanto, a microencapsulação de t- DCTN e complexo de inclusão t-DCTN:HPβCD em polímeros biodegradáveis pode ser uma alternativa terapêutica inovadora na avaliação da atividade hipoglicemiante da t-DCTN

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:25:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1129_1.pdf: 2565662 bytes, checksum: 98d6ebf8c63b9eff4f2996448613c39a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) é um diterpeno presente nas cascas da espécie Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae) sendo atribuídas atividades hipoglicemiante, antiinflamatória, antiestrogênica, antiulcerogênica e principalmente antitumoral, a qual demonstrou grande atividade contra Carcinoma de Erlich e Sarcoma 180. Apesar da expressiva atividade da t-DCTN, tem sido descrito o aumento do número de casos de hepatite tóxica relacionadas ao uso da infusão das cascas desta planta em altas concentrações. Os efeitos tóxicos da substância no organismo podem ser evitados pelo uso de formas farmacêuticas de liberação controlada. Nanocápsulas são preparações de diâmetro nanométrico que contêm uma fina camada polimérica envolvendo um núcleo líquido ou semisólido. Esses sistemas têm a capacidade de encapsular diferentes fármacos em seu interior, promovendo uma liberação controlada dentro de uma faixa terapêutica, reduzindo os picos plasmáticos, e, consequentemente, proporcionando uma melhoria de sua biodisponibilidade. Além disso, esses sistemas diminuem a toxicidade dos fármacos encapsulados e ainda, os protegem contra fatores externos melhorando a estabilidade do bioativo. Para caracterizar esses sistemas é de extrema importância quantificar o fármaco e determinar a sua eficiência de encapsulação nas nanopartículas. Desta forma, se faz necessária a utilização de metodologia validada, a fim de se alcançar resultados confiáveis. O objetivo desse trabalho foi preparar e caracterizar nanocápsulas contendo t-DCTN e validar um método de quantificação por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A validação do método cromatográfico seguiu os protocolos de validação preconizados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária e pela International Conference on Harmonisation. A validação da metodologia analítica se mostrou exata, precisa, sensível e reprodutível, sendo possível determinar quantitativamente a t-DCTN em nanocápsulas convencionais e furtivas. Os resultados revelaram que foi possível preparar nanocápsulas contendo 1,0 mg.mL-1 de t-DCTN com uma eficiência de encapsulação superior a 97% em ambos os sistemas poliméricos. Desta forma, foi possível obter nanocápsulas contendo t-DCTN e desenvolver um método analítico validado para quantificação do bioativo em nanocápsulas convencionais e furtivas de modo confiável

Made available in DSpace on 2014-06-12T16:27:12Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1188_1.pdf: 3055696 bytes, checksum: 10e51846026e49abc9ed0c8b74439ed5 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Fundação de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A trans-desidrocrotonina (t-DCTN), um diterpeno do tipo 19-nor-clerodano, é o componente majoritário isolado da espécie Croton cajucara. A literatura relata várias atividades farmacológicas para a t-DCTN , dentre as quais a atividade antitumoral merece destaque. Entretanto, a sua baixa solubilidade em água e hepatotoxicidade restrigem a sua aplicação terapêutica. Uma alternativa bastante promissora para diminuir o efeito tóxico e otimizar a ação antitiumoral da t-DCTN é a encapsulação deste bioativo em lipossomas. No presente estudo, um método espectrofotométrico UV foi desenvolvido e validado de acordo com os parâmetros do ICH para determinação da t-DCTN em complexos de inclusão com hidroxipropil-β-ciclodextrina (t-DCTN:HPβCD). Lipossomas contendo a t-DCTN (LD) e o seu complexo de inclusão t-DCTN:HPβCD (LC) foram obtidos pelo método de formação do filme lipídico seguido de sonicação e submetidos a avaliações de estabilidade a curto e a longo prazo e estudos de cinética de liberação in vitro. A atividade antitumoral das duas formas lipossomais também foi avaliada contra o tumor ascítico Sarcoma 180 em camundongos Swiss. Além disso, análises histopatológicas e hematológicas foram efutuadas. A t-DCTN em acetonitrila exibiu um pico máximo de absorção (max) em 234 nm. A faixa de linearidade foi de 1 20 μg mL-1 e a equação de regressão da curva padrão foi A = -0.00147 + 0.04214C, com coeficiente de correlação ≥ 0.99987 (n = 6). O método foi robusto, preciso e exato. Após o processo de fabricação, todas as formulações lipossomais apresentaram-se homogêneas, esbranquiçadas, translúcidas com reflexo azulado. O tamanho médio das vesículas de LD e LC foi respectivamente 78,67 ± 6,51nm e 77,33 ± 3,00 nm. O índice de polidispersão de LD e LC foi de 0,30 e 0,33 respectivamente. Os potenciais zeta de LD e LC foram, na correspondente ordem, +39,94 ± 2,62 mV e +36,27 ± 1,98 mV. As quantidades t-DCTN e do complexo de inclusão t-DCTN:HPβCD encapsuladas foram equivalentes a 1 mg/mL do fármaco, a eficiência de encapsulação de LD foi de 95,0 ± 3,8 %, enquanto que a de LC foi de 91,1 ± 5,6%. Observou-se que as formulações LD e LC mantiveram-se estáveis após 120 dias e após serem submetidas aos testes de agitação mecânica e de centrifugação. No que se refere a cinética de liberação in vitro, os perfis apresentaram uma boa correlação com o modelo fickiano, indicando que a difusão está envolvida no mecanismo de liberação. Um efeito burst (25%), tanto para LD quanto para LC, ocorreu nas primeiras 2 h de liberação, seguida de uma liberação gradual constante nas primeiras 8 h, atingindo um máximo de fármaco liberado para t-DCTN de 95% e para t-DCTN:HPβCD de 98% dentro de 96 h. Em relação a inibição tumoral, LD e LC apresentaram as respectivas inibições tumorais de 79,4 ± 9,6% e 63,5 ± 5,5%. Na análise histopatológica, observou-se poucas alterações no fígado dos animais tratados com LD e com LC. Os achados hematológicos, por sua vez, não mostram qualquer efeito relacionado ao tratamento e não há diferença significativa em relação ao grupo controle. Os resultados mostram que o desenvolvimento das formulações lipossomais contendo a t-DCTN e o seu complexo de inclusão t-DCTN:HPβCD consiste num importante avanço na terapêutica deste fármaco, repercutindo em um impulso técnico-científico, podendo ser uma alternativa em potencial no combate ao câncer

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A trans-desidrocrotonina (t-DCTN) Ã o principal composto diterpenÃide presente no extrato da casca do caule de Croton cajucara (Euphorbiaceae). Este diterpeno possui um amplo espectro de atividades farmacolÃgicas que inclui antiinflamatÃria, antinociceptiva, e efeitos hipoglicemiante e hipolipidÃmico. SubstÃncias com esse perfil farmacolÃgico sÃo comumente associadas a efeitos deletÃrios sobre o fÃgado. Tendo em vista que estudos in vitro e in vivo mostraram uma hepatotoxicidade da t-DCTN, o presente estudo objetivou analisar em maior profundidade o seu potencial em causar dano hepÃtico e, entÃo, buscar estratÃgias farmacolÃgicas para mitigar tal toxicidade. Desta forma, os experimentos iniciais foram direcionados para observaÃÃo do dano hepÃtico em camundongos que receberam, por gavagem, uma Ãnica (aguda) ou repetidas administraÃÃes de t-DCTN, em doses que variam de 10 a 300 mg/kg. A segunda sÃrie de experiÃncias foi projetada para avaliar os efeitos do (i) prÃ-condicionamento com a menor dose de t-DCTN (10 mg/kg) ou etanol (1 g/kg), e do (ii) prÃ-tratamento com Vitamina E ou N-acetilcisteÃna (NAC) no dano hepÃtico associado a altas doses de t-DCTN em camundongos. Um possÃvel envolvimento de NO tambÃm foi verificado no efeito prÃ-condicionante de t-DCTN e/ou Etanol. t-DCTN em doses mais altas (100 e 300 mg/kg, v.o.) causou dano hepÃtico severo, comprovado por aumentos significativos (p <0,001) nos nÃveis sÃricos de ALT e AST e por alteraÃÃes histopatolÃgicas, quando administrada isolada ou repetidamente. Em contraste, as doses de 10 e 30 mg/kg nÃo promoveram alteraÃÃes significantes, sugerindo que a toxicidade da t-DCTN Ã dose dependente. O prÃ-condicionamento farmacolÃgico com t-DCTN (10 mg/kg, v.o.) e Etanol (1 g/kg, v.o.) atenuaram significativamente (p <0,001) a hepatotoxicidade associada a alta dose (100 mg/kg) de t-DCTN, como comprovado pela reduÃÃo na atividade das transaminases sÃricas, como tambÃm nas lesÃes hepÃticas. A suplementaÃÃo em camundongos com L-arginina, um substrato para geraÃÃo de NO, preveniu parcialmente o efeito hepatotÃxico da t-DCTN, possivelmente devido a um aumento na microcirculaÃÃo hepÃtica. Adicionalmente, o prÃ-tratamento com Vitamina E, mas nÃo com NAC, reduziu efetivamente os efeitos hepatotÃxicos de t-DCTN, comprovado pela diminuiÃÃo dos nÃveis sÃricos de ALT e AST, de TBARS hepÃtico e das alteraÃÃes histolÃgicas. Isto sugere que Vitamina E protege contra o aumento da peroxidaÃÃo lipÃdica hepÃtica promovido por alta dose de t-DCTN. Paradoxalmente, comparada a outros hepatotoxicantes relatados na literatura, a t-DCTN aumenta os nÃveis de glutationa hepÃtica que pode ser uma conseqÃÃncia do estresse oxidativo prolongado. Em conjunto, estes resultados confirmam as observaÃÃes anteriores sobre o potencial hepatotÃxico da t-DCTN e sugerem que um aumento no estresse oxidativo e na peroxidaÃÃo lipÃdica das membranas dos hepatÃcitos contribui para o dano hepÃtico desse diterpeno. A suplementaÃÃo com Vitamina E, um antioxidante lipossolÃvel, ou o prÃ-condicionamento com doses menores de t-DCTN ou etanol poderiam ser profilaticamente Ãtil para superar os efeitos hepatotÃxicos de t-DCTN / The trans-dehydrocrotonin (t-DCTN) is a major diterpenoid compound present in bark extracts of Croton cajucara (Euphorbiaceae) stem. This diterpene possesses a wide spectrum of pharmacological activity that include anti-inflammatory, antinociceptive, hypoglycemic and antihyperlipidemic effects. Deleterious effects on liver are not uncommon with substances having this pharmacological profile. Keeping in view the reported hepatotoxicity of t-DCTN in vitro and in vivo, the present study was carried out to analyse in greater depth its potential to cause hepatic damage and then to seek pharmacological strategies to mitigate such a toxicity. Accordingly, our initial experiments were aimed to observe the hepatic damage in mice that received the single (acute) or repeated administrations of t-DCTN by oral gavage, at doses ranging from 10 to 300 mg/kg. The second series of experiments were designed to evaluate the effects of (i) pre-conditioning with a smaller dose t-DCTN or ethanol, and (ii) pre-treatments with Vitamin E or NAC on high-dose -associated hepatic injury in mice. A possible involvement of NO was also verified on the pre-conditioning effects of t-DCTN and or Ethanol. t-DCTN at higher doses (100 e 300 mg/kg, v.o.) caused severe hepatic damage as evidenced by significant (p<0,001) increases in the serum levels of ALT and AST and histopathological alterations, whether administered singly or repeatedly. In contrast, at the doses of 10 e 30 mg/kg, there were no significant alterations suggesting that the toxicity is a dose-related one. Pharmacological pre-conditioning with t-DCTN (10 mg/kg, p.o.) e Ethanol (1 g/kg, p.o.) significantly (p<0,001) attenuated the high-dose t-DCTN (100 mg/kg) -associated hepatotoxicity, as evidenced by reductions in serum enzyme activities as well as the hepatic lesions. In mice supplemented with L-arginine, the substrate for NO generation only partially prevented the hepatotoxic effect of t-DCTN most possibly due to an improved hepatic microcirculation. Additionally, pre-treatment with Vitamin E but not the NAC effectively reduced hepatotoxic effect of t-DCTN, evidenced by diminished serum levels of ALT, AST and hepatic TBARS and histological alterations. This suggests that Vitamine E protects against the increased hepatic lipid peroxidation promoted by high-dose t-DCTN. Paradoxically, compared to other hepatotoxicants reported in literature, t-DCTN enhanced the hepatic glutathione levels, which may be a consequence of prolonged oxidative stress. Taken together, these results confirm the earlier observations on the hepatotoxic potential of t-DCTN and suggest that an increased oxidative stress and lipid peroxidation of hepatocyte membranes contributes to hepatic damage. Supplementation with liposoluble antioxidant Vitamina E, or prÃ-conditioning with smaller doses of t-DCTN or ethanol might be useful prophylactically to overcome hepatotoxic effects of t-DCTN

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-02-03T20:32:41Z No. of bitstreams: 1 BrenoAlmeidaSoares_TESE.pdf: 5447488 bytes, checksum: 8e0fcaa75efcdf3b24876215c0ef7081 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-02-04T00:03:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 BrenoAlmeidaSoares_TESE.pdf: 5447488 bytes, checksum: 8e0fcaa75efcdf3b24876215c0ef7081 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-04T00:03:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 BrenoAlmeidaSoares_TESE.pdf: 5447488 bytes, checksum: 8e0fcaa75efcdf3b24876215c0ef7081 (MD5) Previous issue date: 2014-09-15 / Neste trabalho foram desenvolvidos estudos sint?ticos e te?ricos para clerodanos bioativos obtidos de uma das plantas medicinais mais representativas da regi?o Amaz?nica do Brasil, Croton cajucara Benth. Especificamente, utilizou-se como mol?cula alvo o biocomposto majorit?rio isolado das cascas do caule deste Croton, o diterpen?ide 19-nor-clerodano trans-desidrocrotonina (t-DCTN). Derivados semisint?ticos foram obtidos de t-DCTN utilizando-se os seguintes procedimentos sint?ticos: 1) redu??o catal?tica com H2, 2) redu??o com NaBH4 e 3) redu??o estereosseletiva com NaBH4/CeCl3). Os derivados semi-sint?ticos do tipo 19-nor-furano-clerodanos alco?licos foram denominados de t-CTN, t-CTN-??OL, t-CTN-??OL, t-DCTN-??OL e t-DCTN-??OL, tendo sido caracterizados por RMN. Os ?lcoois clerodanos derivados t-CTN-??OL e t-CTN-??OL foram obtidos a partir do derivado semi-sint?tico t-CTN, que tamb?m pode ser isolado das cascas do caule de C. cajucara. Uma metodologia te?rica (DFT/B3LYP) envolvendo a previs?o de propriedades geom?tricas e magn?ticas como ?ngulos e dist?ncias de liga??es bem como deslocamento qu?mico e constante de acoplamento, foi desenvolvida para a mol?cula alvo t-DCTN em que foram correlacionados dados te?ricos de RMN e estruturais, tendo sido obtidas correla??o satisfat?rias com dados experimentais de RMN (com coeficientes de correla??o variando entre 0,97 e 0,99) e de difra??o de Raios-X. Esta metodologia te?rica foi validada para todos os derivados semi-sint?ticos apresentados neste trabalho. Em adi??o, informa??es topol?gicas obtidas com o aux?lio da Teoria Qu?ntica de ?tomos em Mol?culas (QTAIM) evidenciaram a presen?a de intera??es estabilizantes intramoleculares do tipo H-H e (C)O--H(C) em t-DCTN e t-CTN, contribuindo para o entendimento da diferente reatividade destes clerodanos na presen?a de NaBH4. / In this work it were developed synthetic and theoretical studies for clerodane-type diterpenes obtained from Croton cajucara Benth which represents one of the most important medicinal plant of the Brazil amazon region. Specifically, the majoritary biocompound 19-nor-clerodane trans-dehydrocrotonin (t-DCTN) isolated from the bark of this Croton, was used as target molecule. Semi-synthetic derivatives were obtained from t-DCTN by using the followed synthetic procedures: 1) catalytic reduction with H2, 2) reduction using NaBH4 and 3) reduction using NaBH4/CeCl3. The semi-synthetic 19-nor-furan-clerodane alcohol-type derivatives were denominated such as t-CTN, tCTN-??OL, t-CTN-??OL, t-DCTN-??OL, t-DCTN-??OL, being all of them characterized by NMR. The furan-clerodane alcohol derivatives t-CTN-??OL and tCTN-??OL were obtained form the semi-synthetic t-CTN, which can be isolated from the bark of C. cajucara. A theoretical protocol (DFT/B3LYP) involving the prevision of geometric and magnetic properties such as bond length and angles, as well as chemical shifts and coupling constants, were developed for the target t-DCTN in which was correlated NMR theoretical data with structural data, with satisfactory correlation with NMR experimental data (coefficients ranging from 0.97 and 0.99) and X-ray diffraction data. This theoretical methodology was also validated for all semi-synthetic derivatives described in this work. In addition, topological data from the Quantum Theory of Atoms in Molecules (QTAIM) showed the presence of H-H and (C)O--H(C) intramolecular stabilized interactions types for t-DCTN e t-CTN, contributing to the understanding of the different reactivity of this clerodanes in the presence of NaBH4.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:42:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FabianoESG_TESE.pdf: 2562039 bytes, checksum: f41fc74bb604ad5b4eb0383a80628c68 (MD5) Previous issue date: 2010-03-30 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / Among the new drugs launched into the market since 1980, up to 30% of them belong to the class of natural products or they have semisynthetic origin. Between 40-70% of the new chemical entities (or lead compounds) possess poor water solubility, which may impair their commercial use. An alternative for administration of poorly water-soluble drugs is their vehiculation into drug delivery systems like micelles, microemulsions, nanoparticles, liposomes, and cyclodextrin systems. In this work, microemulsion-based drug delivery systems were obtained using pharmaceutically acceptable components: a mixture Tween 80 and Span 20 in ratio 3:1 as surfactant, isopropyl mirystate or oleic acid as oil, bidistilled water, and ethanol, in some formulations, as cosurfactants. Self-Microemulsifying Drug Delivery Systems (SMEDDS) were also obtained using propylene glycol or sorbitol as cosurfactant. All formulations were characterized for rheological behavior, droplet size and electrical conductivity. The bioactive natural product trans-dehydrocrotonin, as well some extracts and fractions from Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae), Anacardium occidentale L. (Anacardiaceae) e Phyllanthus amarus Schum. & Thonn. (Euphorbiaceae) specimens, were satisfactorily solubilized into microemulsions formulations. Meanwhile, two other natural products from Croton cajucara, trans-crotonin and acetyl aleuritolic acid, showed poor solubility in these formulations. The evaluation of the antioxidant capacity, by DPPH method, of plant extracts loaded into microemulsions evidenced the antioxidant activity of Phyllanthus amarus and Anacardium occidentale extracts. For Phyllanthus amarus extract, the use of microemulsions duplicated its antioxidant efficiency. A hydroalcoholic extract from Croton cajucara incorporated into a SMEDDS formulation showed bacteriostatic activity against colonies of Bacillus cereus and Escherichia coli bacteria. Additionally, Molecular Dynamics simulations were performed using micellar systems, for drug delivery systems, containing sugar-based surfactants, N-dodecylamino-1-deoxylactitol and N-dodecyl-D-lactosylamine. The computational simulations indicated that micellization process for N-dodecylamino-1- deoxylactitol is more favorable than N-dodecyl-D-lactosylamine system. / Dos novos f?rmacos lan?ados no mercado a partir de 1980, cerca de 30% apresentam origem natural ou semissint?tica. Entre 40 e 70% destes novos prot?tipos de f?rmacos (naturais ou sint?ticos) apresentam baixa solubilidade aquosa, o que pode inviabilizar a sua utiliza??o comercial. Uma das alternativas encontrada pela ind?stria farmac?utica foi a veicula??o dessas subst?ncias a partir de ve?culos ou sistemas de libera??o de f?rmacos, tais como: micelas, microemuls?es, lipossomos, nanopart?culas e ciclodextrinas. Neste trabalho, sistemas microemulsionados biologicamente compat?veis foram obtidos utilizando a mistura Tween 80 e Span 20, na propor??o 3:1, como tensoativo, miristato de isopropila ou ?cido ol?ico como fase oleosa, ?gua bidestilada, e em alguns sistemas, etanol como cotensoativo. Tamb?m foram obtidos sistemas auto-microemulsificantes (SMEDDS) utilizando propilenoglicol ou sorbitol como cotensoativo. As microemuls?es obtidas foram caracterizadas quanto ao comportamento reol?gico, tamanho das got?culas e condutividade el?trica. O produto natural bioativo trans-desidrocrotonina (DCTN), bem como extratos e fra??es das esp?cies vegetais Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae), Anacardium occidentale L. (Anacardiaceae) e Phyllanthus amarus Schum. & Thonn. (Euphorbiaceae), foram solubilizados satisfatoriamente nos sistemas microemulsionados obtidos, enquanto que outros produtos tamb?m isolados da esp?cie Croton cajucara, trans-crotonina e ?cido acetilaleurit?lico, n?o apresentaram resultados satisfat?rios em termos de solubilidade. A avalia??o da propriedade antioxidante, pelo m?todo do DPPH, dos extratos vegetais incorporados nos sistemas microemulsionados obtidos evidenciou a capacidade antioxidante dos extratos de Phyllanthus amarus e Anacardium occidentale, bem como a atua??o dos sistemas microemulsionados, que para o caso do extrato etan?lico de Phyllanthus amarus dobrou a sua atividade antioxidante quando solubilizado em microemuls?es. O extrato hidroalco?lico de Croton cajucara incorporado em um sistema auto-microemulsificante mostrou atividade bacteriost?tica frente a col?nias de bact?rias Bacillus cereus e Escherichia coli. Adicionalmente, foi realizado um estudo de simula??o computacional por Din?mica Molecular de sistemas micelares para uso farmacol?gico contendo tensoativos derivados de a??cares, N-dodecilamino-1-deoxilactitol e N-dodecil- -lactosilamina, que indicou que o processo de miceliza??o do primeiro sistema ? mais favor?vel que o segundo.