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Previous issue date: 2008-06-23 / Universidade Federal de Minas Gerais / The behavior of nitric oxide (NO) in biological systems has been under intense investigation in recent years in view of its possibly crucial role in a variety of physiological processes. Great progress in this area has been achieved by studying
nitrosyl transition metal complexes. In this sense ruthenium complexes are by far the most studied and their relation to nitric oxide, acting as potential drugs, has been well explored in the literature. It should be punted out that ruthenium compounds normally exhibit fewer general toxicity problems than other metal-based drugs as showing by clinical experiments with a variety of ruthenium complexes, including some containing coordinated nitric oxide. Specifically for use as anticancer agents, ruthenium complexes are very promising, showing activity against tumors that have developed resistance to cisplatin or in which cisplatin is inactive. Nowadays two ruthenium-based anticancer drugs, NAMI-A [ImH][trans-RuCl4(DMSO)(Im)] and KP1019 [ImH][trans-RuCl4(Im)2] (Im = imidazole), have successfully completed phase I clinical trials and are scheduled to enter phase II trials in the near future. Also, the synthesis and evaluation of biological properties of ruthenium complexes
with ligands of biological importance has attracted much attention of researchers of the bioinorganic area because the synergic effect from the ligand and metal residue can be expected once the administered coordination compound dissociates inside the body. Further beneficial effects can come from pharmaceutical principles based on coordination molecules, for example protection exerted by the metal-ligand bond against enzymatic degradation of the active ligand, modulation of hydrophobicity/hydrophilicity of the drug molecule and through this optimization of permeability of membranes. Thus these subjects have been performed in our
laboratory and our research group has been interested in nitrosyl ruthenium complexes containing phosphine ligands, first to explore the structural, spectroscopic and electrochemical properties of such species with a focus on the effect of the type of isomer and co-ligands on the NO+ electronic characteristics. More recently was tested some of the compounds in cytotoxicity assays with a human tumor cell line, in order to evaluate their antitumor potential. Preliminary results were very promising and stimulate us to explore this potential in other nitrosyl ruthenium derivatives. In this work we report the preparation and characterization of nitrosyl complexes with the general formula cis-[RuCl2(NO)(dppp)(L)]PF6, where L is pyridine (py) [1], 4-Methylpyridine (4-Mepy) [2] or 4-Phenylpyridine (4-Phpy) [3] and dppp = 1,3-bis(diphenylphosphino)propane, obtained from the fac-[RuCl3(NO)(dppp)] precursor, and of nitrosyl complexes with the general formula cis-[RuCl(NO)(dppb)(N-N)](ClO4)2, where N-N is 2,2 -bipyridine (bipy) [4], 4,4 -dimethyl-2,2 -bipyridine (Me-bipy) [5],4,4 -dimethóxi-2,2 -bipyridine (MeO-bipy) [6], 4,4 -ichloro-2,2 -bipyridine (Cl-bipy)[7], e 1,10-phenantroline (fen) [8], and dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butane. The preliminary cytotoxity activities against the MDA-MB-231 tumor cell line (human breast carcinoma) were tested for the compounds [1]-[3] and cis-[RuCl2(NO)(BPA)](HBPA=2-hydroxybenzyl-2-pyridylmethyl)amine, fac-[RuCl3NO(dppf)], RuCl3(NO).2H2O, the free ligands dppp and dppf and cisplatin, this last one for
comparison with the new derived compounds. Cell viability was assayed by MTT reduction and the dose-survival curves obtained after 24 h drug treatment, showed a good activity with IC50 values of 21 ± 15; 7,4 ± 3,7; 7,1 ± 2,6; 87 ± 23 and 10 ± 3 μM for the complexes [1], [2], [3], respectively and cis-[RuCl2(NO)(BPA)] and fac-[RuCl3NO(dppf)]. / O comportamento do óxido nítrico (NO) em sistemas biológicos está sob intensa investigação nos últimos anos devido a seu papel possivelmente crucial em uma variedade de processos fisiológicos. Grande progresso nesta área foi alcançado estudando-se nitrosilo complexos de metais de transição. Neste sentido, complexos de rutênio são sem dúvida os mais estudados e sua relação com óxido nítrico, ação como drogas potenciais, é bem explorado na literatura. Deve ser apontado que compostos de rutênio normalmente exibem menos problemas de toxicidades gerais que outras metalo-drogas como mostrado através de testes clínicos com uma variedade de complexos de rutênio, incluindo alguns contendo óxido nítrico coordenado. Especificamente para uso como agentes anti-câncer, complexos de rutênio são muito promissores, mostrando atividade contra tumores que desenvolveram resistência a cisplatina ou em que a cisplatina é inativa. Atualmente duas drogas anti-câncer baseadas em rutênio, NAMI-A - [ImH][trans-RuCl4(DMSO)(Im)] e KP1019 - [ImH][trans-RuCl4(Im)2] (Im = imidazol), completaram com sucesso testes clínicos fase I e estão programados para entrar em testes fase II em breve. Além disso, a síntese e avaliação das propriedades biológicas dos complexos de rutênio com ligantes de importância biológica têm chamado bastante à atenção de pesquisadores da área de bioinorgânica, pois o efeito sinérgico do ligante e do metal residual pode ser esperado, uma vez que compostos de coordenação administrados dissociam-se dentro do corpo. Mais adiante efeitos benéficos podem vir de princípios farmacêuticos baseado em moléculas de coordenação, por exemplo, proteção exercida pela ligação metal-ligante contra degradação enzimática do ligante ativo, modulação de hidrofobicidade/hidrofilicidade da molécula da droga, e com isto otimização da permeabilidade das membranas. Assim estes assuntos têm sido estudados em nosso laboratório, e nosso grupo de pesquisa está interessado em nitrosilos complexos de rutênio que contêm fosfinas como ligantes, primeiramente para explorar as propriedades estrutural, espectroscópica e eletroquímica de tais espécies com foco no efeito do tipo de isômero e co-ligantes nas características eletrônicas do NO+. Mais recentemente
xv foram testadas alguns dos compostos em ensaios de citotoxicidade com uma linhagem celular de tumor humano, para avaliar seus potenciais antitumorais. Resultados preliminares foram muito promissores e nos estimulam a explorar este potencial em outros derivados de nitrosilos rutênio. Neste trabalho relatamos a síntese e caracterização de nitrosilo complexos de fórmula geral cis-[RuCl2(NO)(dppp)(L)]PF6, onde L é piridina (py) [1], 4-Metilpiridina (4-Mepy) [2] ou 4-Fenilpiridina (4-Phpy) [3], e dppp = 1,3-bis(difenilfosfina)propano, obtidos do precursor fac-[RuCl3(NO)(dppp)], e de nitrosilo complexos de fórmula geral cis-[RuCl(NO)(dppb)(N-N)](ClO4)2, onde N-N é 2,2'-bipiridina (bipy) [4], 4,4'-dimetil-2,2'-bipiridina (Me-bipy) [5], 4,4'-dimetóxi-2,2'-bipiridina (MeO-bipy) [6], 4,4'-dicloro-2,2'-bipiridina (Cl-bipy) [7], e 1,10-fenantrolina (fen) [8], e dppb = 1,4-bis(difenilfosfina)butano. As atividades citotóxicas preliminares contra a linhagem celular tumoral MDA-MB-231 (câncer de mama humano) foram avaliadas para os compostos [1]-[3] e cis-[RuCl2(NO)(BPA)] (HBPA=2-hidroxibenzil-2-piridilmetil)amina, fac-[RuCl3NO(dppf)], RuCl3(NO).2H2O, os ligantes dppp e dppf livres e cisplatina, esta última para comparação com os novos compostos derivados. Viabilidade celular foi analisada através de redução por MTT e as curvas de dosesobrevivência obtidas após 24 horas de tratamento com a droga, mostraram uma boa atividade com valores de IC50 de 21 ± 15; 7,4 ± 3,7; 7,1 ± 2,6; 87 ± 23 e 10 ± 3μM para os complexos [1], [2] e [3], respectivamente e cis-[RuCl2(NO)(BPA)] e fac-[RuCl3NO(dppf)].
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufscar.br:ufscar/6423 |
| Date | 23 June 2008 |
| Creators | Golfeto, Camilla Calemi |
| Contributors | Batista, Alzir Azevedo |
| Publisher | Universidade Federal de São Carlos, Programa de Pós-graduação em Química, UFSCar, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSCAR, instname:Universidade Federal de São Carlos, instacron:UFSCAR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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