La thèse présentée porte sur l’élaboration de nanoparticules polymères fonctionnalisées par le ligand SCH546738 afin de cibler le récepteur CXCR3 surexprimé sur les cellules cancéreuses. La synthèse des copolymères à blocs Poly(triméthylène carbonate)-b-Poly(éthylène glycol) (PTMCb- PEG) et PTMC-b-PEG-SCH546738, puis leurs auto-assemblages dans l’eau avec des pourcentages différents de l’un par rapport à l’autre et enfin l’activité biologique de ces nanoparticules in vitro ont été réalisés. Une série de PTMC-b-PEG de fraction hydrophile massique f différentes (entre 34 et 6%) ont été obtenus par polymérisation par ouverture de cycle (ROP) du monomère triméthylène carbonate (TMC) amorcée par un PEG (MW= 2000 g/mol). Les études d’auto-assemblage ont montré que la fraction hydrophile était liée à la morphologie des objets obtenus (micelles et vésicules) et que la taille et la morphologie pouvaient être modulées en fonction du protocole utilisé. Des PTMC-b-PEG-SCH546738 ont été obtenus par couplage convergent entre le PEG-SCH546738 et le bloc PTMC. Le co auto-assemblage entre les copolymères fonctionnalisés et non fonctionnalisés a été réalisé par nanoprécipitation contrôlée par un système de microfluidique qui permet d’obtenir des polymersomes monodisperses de tailles contrôlées. Le pourcentage molaire de SCH546738 en surface des polymersomes a été fixé à 5, 10 et 20 % et à l’aide d’une nanoparticule contrôle ces échantillons ont pu être testés in vitro sur cellules HEK 293 et U87 surexprimant le CXCR3-A. L’influence du ligand et son pourcentage sur l’internalisation des nanoparticules à différents temps et sur le blocage des voies de signalisation des cellules cancéreuses ont été observés. / This thesis deals with the elaboration of polymeric nanoparticles functionalized by the ligand SCH546738 to target the CXCR3 receptor overexpressed in human healthy or tumoral cells. Poly(trimethylene carbonate-b-Poly(ethylene glycol) (PTMC-b-PEG) blocks copolymers and PTMC-b-PEG-SCH546738 synthesis, then their self-assembly with different ratios in water, and finally biological activity in vitro of these different nanoparticles were studied. A serie of PTMC-b-PEG with different hydrophilic mass fractions f (between 34 and 6%) were obtained by ring opening polymerization (ROP) of trimethylene carbonate (TMC) initiated by a block PEG (MW: 2000 g/mol). Self-assembly studies showed that the hydrophilic mass fraction was related to the morphology of the nano objects (micelles and vesicles) and that size and morphology of nano objects can be changed by the self-assembly protocol. PTMC-b-PEG-SCH546738 were obtained by the convergent coupling between PEG-SCH546738 and PTMC block. The co self-assembly of functionalized and not functionalized copolymers was done by nanoprecipitation controlled by a microfluidic system that allows monodisperse polymersomes with controlled size to be produced. The molar percentage of SCH546738 at the surface of polymersomes was fixed at 5, 10 and 20 %, and with the control nanoparticle, these samples were tested in vitro on HEK 293 and U87 cells overexpressing the CXCR3-A. The influence of the ligand and its percentage on nanoparticles internalization and signaling pathways blocking on cells were analyzed.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018BORD0104 |
| Date | 10 July 2018 |
| Creators | Rodrigues, Laura |
| Contributors | Bordeaux, Lecommandoux, Sébastien, Bikfalvi, Andreas |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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