Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-04-15T13:13:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2015 / A depressão é a doença neuropsiquiátrica mais prevalente na doença de Alzheimer (DA), acometendo cerca de 50% dos indivíduos. A DA é a doença neurodegenerativa mais prevalente na população, que tem como característica neurodegeneração progressiva em áreas do lobo temporal e córtex cerebral, tendo como consequência mudanças comportamentais, déficits de memória e prejuízos cognitivos, que tendem a se agravar com a progressão da doença. A depressão esta relacionada, ao menos em parte, à diminuição nos níveis sinápticos de monoaminas (serotonina, noradrenalina e dopamina) ou ineficiência nos seus receptores. Assim, a maioria dos fármacos utilizados para o tratamento da depressão atua de maneira a restaurar a transmissão monoaminérgica, porém, a utilização destes fármacos acarreta no aparecimento de diversos efeitos adversos que podem diminuir a qualidade de vida dos pacientes e contribuir para a desistência do tratamento. Desta forma, existe a necessidade do desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Neste contexto, diversos estudos mostram que compostos que promovem à inibição da enzima glicogênio sintase cinase-3ß (GSK-3ß), como a creatina, apresentam efeito antidepressivo. A inibição desta cinase também apresenta efeitos positivos no tratamento da DA, reduzindo a formação de placas amiloides e emaranhados neurofibrilares. O presente estudo investigou: a) o efeito da administração aguda de creatina sobre o comportamento tipo-depressivo induzido pela administração intracerebroventricular (i.c.v.) do peptídeo ß-amiloide 1-40 (Aß-1-40) em camundongos, b) a participação da via GSK-3ß/Nrf2/heme oxigenase (HO-1) no referido efeito. Para tanto, diferentes grupos experimentais foram submetidos a testes de avaliação de comportamento tipo-depressivo, como o teste de suspensão pela cauda (TSC) e o teste de borrifagem de sacarose (TBS), 10 dias após a administração de Aß-140. Posteriormente, a análises bioquímicas para mensuração de proteínas relacionadas com a via de sinalização proposta foram realizadas em homogenatos de hipocampo. O tratamento com Aß-1-40(400 pmol/animal, i.c.v.) apresentou efeito tipo-depressivo no TSC e no TBS. Os tratamentos agudos com creatina (10 mg/kg) e com fluoxetina (10 mg/kg) produziram efeito tipo-antidepressivo per se no TSC. Além disso, administração de creatina (0,01 e 10 mg/kg) e fluoxetina (10 mg/kg) foi capaz de reverter o efeito tipo-depressivo induzido pelo Aß-1-40 no TSC e no TBS. Nenhum grupo experimental apresentou alteração na atividade locomotora no teste do campo aberto (TCA). Em relação às analises bioquímicas, a administração de Aß-1-40 (400 pmol/animal, i.c.v.) não causou alterações no imunoconteúdo das proteínas fosfo-GSK-3ß, GSK-3ß e HO-1. O tratamento com creatina per se, na dose de 0,01 mg/kg foi capaz de aumentar a fosforilação de GSK-3ß e o imunoconteúdo de HO-1 no hipocampo. A fluoxetina per se aumentou a fosforilação de GSK-3ß, mas não afetou os níveis de HO-1. Além disso, o tratamento com Aß-1-40 aumentou os níveis de GSH e a atividade das enzimas GR e TrxR no hipocampo quando comparado aos animais que receberam veículo. Contudo, o aumento dos níveis de GSH e na atividade da enzima TrxR não foi observado nos tratados com Aß-1-40 que posteriormente uma única dose de creatina ou fluoxetina. A atividade da enzima TrxT se apresentou aumentada nos animais do grupo Aß1-40 tratados com creatina na dose de 0,01 mg/kg. Os resultados deste trabalho sugerem que a creatina pode ser uma boa estratégia para o tratamento da comorbidade depressão/DA. Contudo, o envolvimento da via GSK-3ß/Nrf2/ HO-1 no efeito da creatina ainda precisa ser melhor investigado.<br> / Abstract : Depression is the most prevalent neuropsychiatric comorbity found in patients with Alzheimer disease (AD), affecting about 50% of the affected individuals. AD is the most prevalent neurodegenerative disease, and it is characterized by progressive neurodegeneration especially in areas such as the cerebral cortex and temporal lobe, resulting in behavioral changes, memory loss and cognitive deficits. These symptoms tend to worsen with disease progression. Most drugs used for the treatment of depression act restoring the monoaminergic transmission. Although the current antidepressant therapy usually alleviates depressive symptoms, the delay onset of the therapeutic effects, the high prevalence of refractory responses and the number of adverse effects exhibited by a large number of patients are major drawbacks of the current therapy.. Thus, there is a need to develop new therapies acting on different cellular targets and capable to exhibit a with faster antidepressant response. In this context, several studies have shown that compounds that promote inhibition of the enzyme glycogen synthase kinase-3ß (GSK-3ß), as creatine, have antidepressant effect. Inhibition of this kinase also has positive effects in the treatment of AD, reducing the formation of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. This study investigated the effect of acute administration of creatine or fluoxetine on depressive-like behavior and anhedonic/motivacional ten days after the intracerebroventricular (i.c.v.) administration of ß-amyloid peptide 1-40 (Aß1-40) in mice. In addition, we evaluated the participation of GSK-3ß/Nrf2/heme oxygenase 1 (HO-1) pathway in the behavioral and biochemical effects elicited by creatine in this model. Therefore, different experimental groups were subjected to depressant-like behavior assessment tests, such as the tail suspension test (TST) and splash test (ST) and biochemical analyzes performed in order to measure the hippocampal levels of proteins related to GSK-3ß / Nrf2 / HO pathway. The results showed that: a) Treatment with Aß1-40 (400 pmol/mice, i.c.v.) had depressant-like effect on TST and reduced anhedonic/motivacional response in the SP, ten days after its administration; b) The acute treatment with creatine (10 mg/kg, p.o.) and fluoxetine (10 mg/kg, p.o.) in the tenth day after vehicle administration had antidepressant-like effects per se in the TST, but not in SP; c) Ten days after Aß1-40 administration increased imunocontent of GSH, GR an TrxR was found in the hippocampus of mice d) ) No changes were found in the locomotor activity in any of the groups in the open field test; e) Aß1-40 treatment did not alter the GSK-3ß and HO-1 immunocontent or phosphorylation GSK-3ß f) Treatment whit creatine (0.01 mg/kg) increased the GSK-3ß phosphorylation and HO-1 immunocontent; g) Treatment whit fluoxetine per se increased the GSK-3ß phosphorylation, but did not affect HO-1 immunocontent h) Treatment whit Aß1-40 increased GSH levels and the activity of the enzymes TrxR and GR in the hippocampus, but this effects were not prevented by creatine or fluoxetine, except the TrxR activity, that increased in Aß1-40 group treated with creatine (0.01 mg/kg) ). The present data suggests that creatine, might represent a good strategy to manage the depressive and anhedonic symptoms in patients with depression/DA. The involvement of GKS-3ß/Nrf2/HO-1 pathway in these conditions needs to be further elucidated.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/160544 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Rosa, Julia Macedo |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Rodrigues, Ana Lúcia Severo, Prediger, Rui Daniel Schröder |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 98 p.| il., grafs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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