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Previous issue date: 2016-11-22 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Introduction - Gliomas stand out as the most aggressive malignant tumors of the central nervous system. The identification of candidate genes as biomarkers helps to clarify the pathophysiology of gliomas, supports in early diagnosis of the disease, in addition to new therapeutic interventions. Objectives – To evaluate the association of genetic variants related to cell cycle regulation (CCND1), DNA repair (XRCC1) and DNA integrity (RTEL1), intracellular signaling (EGFR), and angiogenesis (VEGF) with gliomas, as well as anatomic-morphological and functional profiles and response to the treatment. Patients and Methods – A total of 303 individuals were studied: 100 patients with gliomas (SG=Study Group), regardless of the degree of malignancy; and 203 individuals without the disease (CG=Control Group). Genotyping of the polymorphisms CCND1-rs9344, XRCC1-rs25487, RTEL1-rs6010620, EGFR-rs1468727 and VEGF-rs2010963 was analyzed by real-time PCR (TaqMan® SNP Genotyping). Anatomic/morphological and functional profiles were obtained through magnetic resonance imaging; whereas clinical data, lifestyle habits and comorbidities from medical records and questionnaire. Significance level set at 5%. Results - Smoking, alcohol consumption, systemic arterial hypertension (SAH) and diabetes mellitus (DM) prevailed in patients compared to controls (P<0.05). The heterozygous genotype stood out in both groups, as well as the wild-type homozygous of XRCC1- rs25487 (T/T) and VEGF- rs2010963 (G/G), and their respective alleles G, G, T, T and G (P> 0.05). Genotypes with mutant alleles prevailed in patients with gliomas, smoking (CCND1, XRCC1, RTEL1, EGFR e VEGF) and drinking habits (RTEL1 e EGFR) and comorbidities, such as SAH (RTEL1 e EGFR) and DM (CCND1, RTEL1, EGFR e VEGF), compared to controls (P<0.05). There was no relationship between these polymorphisms and the histological classifying of the gliomas (P>0.05). Logistic regression analysis showed alcohol consumption, SAH and DM as independent risk factors for the disease (P<0.0001, P=0.0069, P=0.0394, respectively). Patients with low-grade gliomas (II) showed survival of 80.0±1.7% in three years, compared to patients with high-grade gliomas (III-IV; P=0.2689), but without statistical difference. While the total sample showed 16.7±5.0% in three years, with no relation with the genetic variants in both analyses (P>0.05). The combination of radiation therapy (RT) and Temozolamide (TMZ + RT) was emphasized, with survival rate of 78.7±7.6% in 20 months, compared to TMZ (21.9±5.1%), although with no significant difference (P=0.8711). Conclusion - Genetic variants of CCND1, XRCC1, RTEL1, EGFR and VEGF are not associated with gliomas. However, lifestyle habits and comorbidities stand out in patients, mainly alcohol consumption and SAH and DM, which are independent risk factors for the disease. There is a relationship between the presence of mutant alleles, lifestyle and comorbidities, which can increase the risk for gliomas; however, this does not occur for the anatomic/morphological and functional profiles. Notably, low-grade gliomas show increased survival in patients, as well as the TMZ + RT treatment which should be further confirmed in wide studies. / Introdução – Gliomas destacam-se como os tumores malignos mais agressivos do sistema nervoso central. A identificação de genes candidatos a biomarcadores contribui para esclarecer a fisiopatologia dos gliomas e auxiliar no diagnóstico precoce da doença, além de novas intervenções terapêuticas. Objetivos - Avaliar a associação de variantes genéticas relacionadas à regulação do ciclo celular (CCND1), reparo (XRCC1) e integridade do DNA (RTEL1), sinalização intracellular (EGFR), e angiogênese (VEGF) com gliomas, além do perfil anato-morfológico/funcional e resposta ao tratamento. Casuística e Métodos – Foram estudados 303 indivíduos, sendo 100 com gliomas (GE=Grupo de Estudo), independente do grau de malignidade e 203 controles (GC=Grupo Controle) para análise dos polimorfismos CCND1-rs9344, XRCC1-rs25487, RTEL1-rs6010620, EGFR-rs1468727 e VEGF-rs2010963. As genotipagens foram realizadas por PCR em tempo real (TaqMan SNP Getotyping). Perfil anato-morfológico/funcional foi obtido por ressonância magnética, enquanto dados clínicos, hábitos de vida e comorbidades em prontuário médico e questionário. Admitiu-se erro α de 5%. Resultados - Tabagismo, etilismo, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes mellitus (DM) prevaleceram nos pacientes, comparado aos controles (P<0,05). Destacaram-se em ambos os grupos o genótipo heterozigoto de CCND1-rs9344 (G/A), RTEL1- rs6010620 (A/G) e EGFR- rs1468727 (T/C), e o homozigoto selvagem de XRCC1- rs25487 (T/T) e VEGF- rs2010963 (G/G), assim como os respectivos alelos G, G, T, T e G (P>0,05). Genótipos com alelos mutantes prevaleceram em pacientes com gliomas e hábito tabagista (CCND1, XRCC1, RTEL1, EGFR e VEGF) ou etilista (RTEL1 e EGFR) e comorbidades como HAS (RTEL1 e EGFR) e DM (CCND1, RTEL1, EGFR e VEGF), comparado aos controles (P<0,05). Não houve relação entre os referidos polimorfismos e o grau histológico dos gliomas (P>0,05). A análise de regressão logística mostrou etilismo, HAS e DM como fatores de risco independentes para a doença (P<0,0001; P=0,0069; P=0,0394, respectivamente). Pacientes com gliomas de baixo grau (II) apresentaram sobrevida de 80,0±1,7% em três anos, comparados àqueles com alto grau (III-IV; P=0,2689), porém sem diferença estatística. Enquanto a casuística total mostrou 16,7±5,0% de pacientes livres do evento/óbito em três anos, sem relação com as variantes genéticas em ambas as análises (P>0,05). Destacou-se a combinação de radioterapia (RT) e Temozolamide (TMZ + RT), com sobrevida de 78,7±7,6% em 20 meses, comparado a TMZ (21,9±5,1%), porém sem diferença significante (P=0,8711). Conclusão – Variantes genéticas de CCND1, XRCC1, RTEL1, EGFR e VEGF não se associam com gliomas, no entanto, hábitos de vida e comorbidades destacam-se nos pacientes, particularmente etilismo, HAS e DM, fatores de risco independentes para a doença. Há relação entre presença de alelos mutantes, hábitos de vida e comorbidades, o que pode potencializar o risco para gliomas, no entanto, isso não ocorre para o perfil anatomorfológico/funcional. Ressalta-se que gliomas de baixo grau conferem acréscimo à sobrevida dos pacientes, assim como, o tratamento TMZ+RT o que deve ser, no entanto, confirmado em amplos estudos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:localhost:tede/401 |
| Date | 22 November 2016 |
| Creators | Calastri, Maria Clara Jessica |
| Contributors | Souza, Dorotéia Rossi da Silva, Ferraz Filho, José Roberto Lopes, Pinhel, Marcela Augusta de Souza |
| Publisher | Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, FAMERP, Brasil, Faculdade 1::Departamento 1 |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da FAMERP, instname:Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, instacron:FAMERP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -6954410853678806574, 500, 500, 600, 600, 306626487509624506, 8765449414823306929, 2075167498588264571 |
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