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Previous issue date: 2010-06-21 / Among manufacturing processes available, direct compression is indicated for OLZ because
this drug is moisture sensitive. Before drug developement, preformulation investigations
involving physical and chemical properties of drug and excipient combined and separated
must be performed. Thus, drug solubility profile, thermal analysis techniques, mainly DSC
and TG, and X rays graphics are used to verify drug behavior. The objective of this work was
preformulation study of OLZ, drug development and characterization of OLZ tablets to
accomplish pharmaceutical equivalence. DSC and TG tests were performed, as well as X rays
diffraction and solubility test in different media. Media used in solubility assay were: water;
HCl 0,1 mol/L; and USP buffers pH 2.5; pH 4.5; pH 6.8 and pH 7.4. This test duration was
48h. OLZ showed to be more soluble in acidic pH, HCl medium, in which it reached the
concentration of 20,62 mg/mL, without saturation. In buffers pH 2.5 and 4.5 saturation
solubility was 2,06 mg/mL and 5,19 mg/mL, respectively; in pH 6.8 and pH 7.4 OLZ reached
only 221,45 μg/mL and 79,06 μg/mL, respectively. Concentration of OLZ in water was even
lower, 48,87 μg/mL. OLZ did not show incompatibility evidence when mixed with corn
starch, croscarmellose, crospovidone, dicalcium phosphate anhydrous and dihydrate,
magnesium stearate, microcrystalline cellulose PH-101 and PH-102, sodium lauryl sulfate and
titanium dioxide. There was solid state interaction with ethylcellulose and opadry YS-1-
7006®, and incompatibility with silicon dioxide and PEG 4000. There was also evidence of
interaction in DSC and TG with both types of lactose tested, 22AN® e monohydrate. Lactose
monohydrate sample did not confirm interaction by X rays diffraction analysis. However,
lactose is not the best choice of diluent to dosage forms containing OLZ, due to indications of
Maillard reaction occurrence between referred substances. Olanzapine tablets were obtained,
with 2,5 mg of dosage, by direct compression process, due to drug moisture sensitiveness.
When microcrystalline cellulose PH-102 was used in formulations as major diluent, physical
specifications were reached. It was used together with dicalcium phosphate anhydrous to
improve formulation flowability. Coating suspension formulation contained opadry YS-1-
7006®, methocel K4MPR® and titanium dioxide in total concentration of 10%. Though this
film coating appropriate drug release profile was reached, as well as pharmaceutical
equivalence. / Dentre os possíveis processos de produção de formas farmacêuticas sólidas, a compressão
direta é indicada para a olanzapina (OLZ) devido à sensibilidade do fármaco à umidade.
Ainda antes da formulação, devem ser realizadas investigações de pré-formulação,
envolvendo as propriedades físicas e químicas do fármaco e dos excipientes isoladamente e
quando combinados. Assim, a determinação do perfil de solubilidade, as técnicas de análise
térmica, notadamente DSC e TG, a difração de raios X são usadas para verificar o
comportamento do fármaco. O objetivo do trabalho foi o estudo de pré-formulação do
fármaco olanzapina, o desenvolvimento farmacotécnico de comprimidos equivalentes ao
medicamento referência e a caracterização dos mesmos. Foram feitos ensaios em DSC e TG,
difração de raios X e teste de solubilidade em diferentes meios. Os meios utilizados no ensaio
de solubilidade foram: água; HCl 0,1 mol/L; e os tampões pH 2,5; pH 4,5; pH 6,8 e pH 7,4. O
teste foi executado durante 48h. O fármaco mostrou-se comparativamente mais solúvel em pH
ácido, no meio HCl, em que atingiu a concentração de 20,62 mg/mL sem saturação. Nos
tampões pH 2,5 e 4,5 a concentração de saturação foi 2,06 mg/mL e 5,19 mg/mL,
respectivamente; em pH 6,8 e 7,4 a OLZ atingiu apenas 221,45 μg/mL e 79,06 μg/mL,
respectivamente. A concentração final da OLZ em água foi ainda menor, 48,87 μg/mL. A
olanzapina não apresentou indícios de incompatibilidade com os excipientes amido de milho,
celulose microcristalina PH-101 e PH-102, croscarmelose, crospovidona, dióxido de titânio,
estearato de magnésio, fosfato dicálcico anidro e dihidratado e lauril sulfato de sódio. Foi
verificada interação no estado sólido com etilcelulose e opadry YS-1-7006®, além de
incompatibilidade com o dióxido de silício e o PEG 4000. Há ainda evidências de interação
em DSC e TG com os dois tipos de lactose testados, 22AN® e monoidratada. No caso da
lactose monoidratada, essa informação não foi confirmada através da difração de raios X.
Porém, a lactose não é a melhor opção de diluente para formas farmacêuticas contendo OLZ,
devido aos indicativos de que ocorre reação de Maillard entre essas duas substâncias. Foram
obtidos comprimidos de OLZ, de dosagem 2,5 mg, pelo processo de compressão direta.
Quando a celulose microcristalina PH-102 foi usada em formulações como diluente principal,
as especificações físicas foram atingidas. Ela foi empregada em conjunto o fosfato dicálcico
anidro para melhorar as propriedades de fluxo da formulação. A suspensão usada no
revestimento dos núcleos continha opadry YS-1-7006®, methocel K4MPR® e dióxido de
titânio em concentração total de 10%. A partir disso, foi conseguido o perfil de liberação do
fármaco que conferiu equivalência farmacêutica em relação ao medicamento referência.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tde/2090 |
| Date | 21 June 2010 |
| Creators | PERES FILHO, Marco Júnio |
| Contributors | LIMA, Eliana Martins |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Mestrado em Ciências Farmacêuticas, UFG, BR, Ciências da Saúde - Farmácia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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