Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas / En este trabajo se determinó la bioequivalencia de los productos presentes en el mercado Chileno: Zyprexa® de Eli Lilly, producto de referencia y Olivin® de Alpes Chemie, producto de prueba; ambas formulaciones orales de Olanzapina se expenden como comprimidos de 10 mg. En este estudio participaron 24 voluntarios sanos, cumpliendo rigurosamente los acuerdos internacionales respecto a investigación de fármacos en seres humanos señalados en la Declaración de Helsinki. El diseño elegido fue una sola dosis, doble ciego, cruzado y randomizado. Los niveles plasmáticos de Olanzapina se determinaron esencialmente por la técnica HPLC descrita por Dusci y colaboradores, 2002 y modificada en el Laboratorio; para este efecto la técnica fue validada de acuerdo a sensibilidad, precisión y exactitud. Para evaluar la biodisponibilidad se compararon los parámetros farmacocinéticos de área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo (ABC), concentración máxima (Cmáx), tiempo máximo al cual se llega a la Cmáx (tmáx) de los productos Zyprexa® y Olivin®. Dado que este fue un estudio ciego, los fármacos se denominaron A y B. No se observaron diferencias significativas entre los valores de ABC0-24, ABC0 - ∞, Cmáx y el tmáx de ambos fármacos; el test de student arrojó los siguientes valores de p: 0,969 ABC0-24; 0,578 ABC0 - ∞, 0,960 Cmáx y 0,588 tmáx. Los valores de los parámetros medidos fueron: ABC0-24 :142,9 ± 35,4 g/mL/h (A) y 142,6 ± 39,0g/mL/h (B); ABC0 - ∞: 232,6 ± 68,5 g/mL/h (A) y 254,75± 104,1 g/mL/h (B); Cmáx : 11,41 ± 2,75 g/mL(A) y 11,30 ± 2,64 g/mL(B); tmáx : 3,2 ± 0,9 h (A) y 3,4 ±1,02 h (B). De acuerdo a los resultados obtenidos y utilizando los criterios de la FDA se concluye que ambas formulaciones son bioequivalentes; por lo tanto ambos productos comerciales podrían ser utilizados indistintamente para producir los efectos terapéuticos deseados

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:00:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4199_1.pdf: 7087056 bytes, checksum: 2904d06b2b0020f646791deb08fd49cc (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / A Olanzapina é usada para tratamento agudo e manutenção da esquizofrenia, bem como outras psicoses. Apesar dos antipsicóticos atípicos serem cada vez mais utilizados nos dias atuais, pouco se sabe sobre sua influência na espermatogênese. Tendo como base que já foram detectados receptores dopaminérgicos em células germinativas, o presente estudo tem como objetivo investigar os efeitos do tratamento com Olanzapina, durante o período de 45 dias. Após o prazo de aplicação, foi realizada a coleta do sangue e os ratos foram submetidos à eutanásia para retirada das gônadas e glândulas anexas. Foi observado que a Olanzapina produziu modificações estruturais e funcionais nas estruturas investigadas. Houve redução nos níveis séricos de testosterona, nos pesos testicular, epididimário e prostático, no diâmetro tubular e na altura do epitélio seminífero, as quais podem ser relacionadas à redução no processo espermatogênico

Tot i que els neurolèptics en general milloren el son, no existeix un consens definitiu de si és per l’efecte directe de la medicació o com a conseqüència indirecta de la millora clínica general. Les dades disponibles dels canvis que els neurolèptics provoquen en el electroencefalograma (EEG) de son també són molt dispars, probablement pels diferents límits metodològics i mètodes d’anàlisi del son entre estudis. L’objectiu principal d’aquesta tesi es avaluar l’efecte “per se” dels neurolèptics en el son en l’home. Es realitzen tres estudis per tres objectius específics: 1) Avaluar els efectes de l’administració de dosi única al matí de dos antipsicòtics atípics diferents (olanzapina 5mg i risperidona 1mg) en comparació amb un antipsicòtic típic (haloperidol 3mg) en subjectes sans en un estudi, creuat, randomitzat, doble cec i controlat amb placebo, utilitzant avaluacions subjectives, i objectives per polisomnografia (PSG). L’anàlisi de les variables PSG es realitza amb mètodes d’anàlisi visual i de quantificació de la microestructura del son d’anàlisi espectral. 2) Avaluar la rellevància d’aquests canvis EEG dels antipsicòtics en el continuum vigília-son de 24 hores, investigant si la correlació existent entre els biomarcadors EEG de la homeòstasi del son [activitat theta en vigília i activitat d’ondes lentes (SWA) en vigília en el primer cicle de son de no moviments oculars ràpids (NREM) de nit] observada en condicions experimentals de privació de son, es reprodueix després de l’administració d’olanzapina al matí 3) Avaluar les possibles diferencies entre sexes en els efectes sobre el EEG de son, induïts pels antipsicòtics en voluntaris sans. Els resultats PSG mostren 1) increments significatius en el temps total de son, eficiència de son (SE), son d’ondes lentes (SWS) i en el son de moviments oculars ràpids (REM) amb l’olanzapina, augments de fase 2 de son i disminució de son REM amb la risperidona, i augment de SE amb l’haloperidol. A l’anàlisi espectral, es registren disminucions de la potencia en les freqüències superiors a 10Hz en tots els estats del son i disminucions en la dinàmia de l’activitat freqüencial fusiforme en el segon i quart episodis de son NREM amb la olanzapina. Amb risperidona i haloperidol, s’observen augments en el rang de freqüències de 3.6 a10.8 Hz i superiors a 10Hz respectivament, en els estats de son NREM i fase 2. L’anàlisi subjectiu mostra una millora significativa en la qualitat de son amb l’olanzapina. 2) S’obté un increment significatiu en la potencia absoluta theta durant la vigília i un augment del temps de SWS durant el son de nit, però no es va poder correlacionar l’augment (%) del SWA del primer cicle de son NREM (olanzapina vs. placebo) i la pendent (%/h) de la regressió ajustada entre els increments del poder relatiu theta (olanzapina vs. placebo) i el temps en la vigília. 3) Amb l’administració de dosi única matutina d’olanzapina, s’obtenen interaccions sexe-fàrmac, sobretot en el SWS, amb augment en les dones i disminució en els homes. Els resultats obtinguts permeten extrapolar les conclusions a l’àmbit clínic: 1) Possibilitat de seleccionar un neurolèptic segons l’alteració de son que presenti el pacient, recordant que l’impacte d’aquests fàrmacs en el son de nit es succeeix també si es prescriuen al matí. 2) Aquesta tesis obre una nova línea d’investigació en l’estudi dels índex EEG (de vigília i son) com a marcadors de la propensió al son, evidenciant la necessitat de realitzar més estudis per concretar llur rol i aplicabilitat clínica en l’avaluació dels efectes adversos dels fàrmacs en el sistema nerviós central. 3) Les diferencies farmacodinàmiques observades poden ajudar a determinar dosis òptimes en la prescripció dels antipsicòtics entre ambdós sexes, especialment en relació amb el son. / Antipsychotics in general improve sleep. However, it is still not clear if these effects are direct effects of the compounds on sleep pathophysiology or whether they are indirect, as a consequence of the global clinical improvement. Available electroencephalographic (EEG) sleep data after antipsychotic administration are inconsistence, probably due to the different methodology and analysis methods used among studies. The main objective of the present dissertation was to evaluate the effects of antipsychotic drugs on sleep. Three studies were performed in order to assess three main objectives: 1) To evaluate the sleep effects on objective and subjective sleep variables, of two atypical antipsychotic drugs (olanzapine 5mg and risperidone1mg), in comparison with those of a typical agent (haloperidol 3mg) after one single oral morning administration in healthy volunteers, following a randomised, double-blind, placebo-controlled, four-period cross-over, clinical trial. Polisomnographic (PSG) sleep variables were analysed by traditional visual scoring and by sleep EEG spectral analysis. 2) To asses these EEG antipsychotic changes in the entire 24-hour day/night cycle, investigating if the relationship between the EEG biomarkers of the sleep homeostasis process [theta activity in wakefulness and slow wave activity (SWA) in the first non-rapid eye movement (NREM) sleep episode] observed after sleep deprivation, could be reproduced after an experimental pharmacological intervention. 3) To evaluate possible sex differences in antipsychotic induced effects on sleep EEG in healthy volunteers. PSG results showed 1) Significant increases in total sleep time, sleep efficiency (SE), slow wave sleep (SWS) and rapid eye movement (REM) sleep were observed after olanzapine, an increase in stage 2 and a decrease in REM sleep after risperidone and a tendency to increase SE after Haloperidol. Olanzapine showed decreases in power density in frequencies higher than 10 Hz during all sleep stages and decreases in the dynamics of spindle frequency activity in the second and fourth (NREM) episodes. Risperidone presented increases in the 3.6–10.8 Hz frequency band and Haloperidol in frequencies higher than 10 Hz, both in stage 2 and NREM sleep stages. A significant improvement in subjective sleep quality was observed after olanzapine. Following morning oral olanzapine administration, significant increases in theta activity during wakefulness, and increases in SWS time during sleep were observed. However, a weak and unreliable correlation was observed between the increases (%) of SWA in the first non-REM sleep episode (olanzapina vs. placebo) and the slope (%/h) of the linear least-squares regression between the increases of relative theta power (olanzapina vs. placebo) and wakefulness time. 3) Significant sex-by-drug interactions were obtained after olanzapine in SWS. Women showed an increase in SWS whereas men showed a decrease. Conclusions of these results can be extrapolated in clinical practice: 1) The possibility to select an antipsychotic drug depending on the specific patient’s sleep disturbance, taking into account that the effects on night sleep will occur even when the drug is administered in the morning. 2) The present dissertation opens a new investigation line in the study of the EEG (wake and sleep) index as sleep homeostasis process markers and shows the needed of additional studies to determine their roles and utility in measuring drug central nervous system effects. 3) These sex-based differences in pharmacodynamics may help to determine distinct optimal treatment and doses between men and women.

Bipolar disorder is a severe psychiatric disorder, multifactorial and highly disabling whose progression has been associated with apparently irreversible cognitive impairments. Is characterized by alternating episodes of mood (mania / hypomania and depression) that vary in intensity, duration and frequency. The objective of the present study was to evaluate the behavioral effects of acute treatment with olanzapine in animals chronically treated with methylphenidate. In order to do that, adult male Wistar rats were divided into two groups, animals that received acute administration of olanzapine in doses of 2mg/kg (n = 40) and 5mg/kg (n = 40). For the characterization of the model of mania, animals received methylphenidate (2,5mg/kg) administered intraperitoneally for seven consecutive days. The results show that olanzapine has antimanic effect observed in the number of crossing, rearings and groomings in the open-field habituation test, similar between the 2mg/kg and 5mg/kg. However, the acute administration of olanzapine, more significantly at a dose of 2mg/kg, showed amnesic effect, represented by lower recognition rate observed in the test object recognition. Together these results suggest that there is not an association between indicators of mania effects from administration of methylphenidate and performance in the memory test in experimental animals that received acute treatment of olanzapine. / Submitted by Rogele Pinheiro (rogele.pinheiro@unisul.br) on 2017-10-23T17:12:54Z No. of bitstreams: 1 106108_Fernanda.pdf: 374286 bytes, checksum: 6e12afbecf55c0e9f856f51b20025a2e (MD5) / Approved for entry into archive by Caroline Correa da Cruz (caroline.cruz@unisul.br) on 2017-10-23T20:15:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 106108_Fernanda.pdf: 374286 bytes, checksum: 6e12afbecf55c0e9f856f51b20025a2e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-23T20:15:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 106108_Fernanda.pdf: 374286 bytes, checksum: 6e12afbecf55c0e9f856f51b20025a2e (MD5) Previous issue date: 2012-11-19 / O transtorno do humor bipolar é um transtorno psiquiátrico grave, multifatorial e altamente incapacitante, sendo sua progressão associada a grandes prejuízos cognitivos aparentemente irreversíveis. É caracterizado por episódios alternados de humor (mania/hipomania e depressão) que variam em intensidade, duração e frequência. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos comportamentais do tratamento agudo de olanzapina em animais tratados cronicamente com metilfenidato. Para isso, ratos Wistar machos adultos foram divididos em dois grupos, animais que receberam administração aguda de olanzapina nas doses de 2mg/kg (n=40) e de 5mg/kg (n=40). Para a caracterização do modelo de mania, os animais receberam metilfenidato (2,5mg/kg), administrado por via intraperitoneal, durante sete dias consecutivos. Os resultados mostraram que a olanzapina exerce efeito antimaníaco observado no número de cruzamentos, movimentos de exploração e de auto-limpeza avaliados no teste de habituação ao campo aberto, de forma semelhante entre as doses de 2mg/kg e 5mg/kg. No entanto, a administração aguda de olanzapina, de forma mais expressiva na dose de 2mg/kg, apresentou efeito amnésico, representado pelo menor índice de reconhecimento observado no teste de reconhecimento de objetos. O conjunto destes resultados sugere que não existe associação entre efeitos indicadores de mania a partir da administração de metilfenidato e o melhor desempenho no teste de memória em animais experimentais que receberam tratamento agudo de olanzapina.

Submitted by Luiza Maria Pereira de Oliveira (luiza.oliveira@ufpe.br) on 2015-05-20T16:04:21Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE Sandra Paula Sarinho Botelho.pdf: 1366629 bytes, checksum: 74edb1eea3e68d96be5e1ed7d7c4d931 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-20T16:04:21Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) TESE Sandra Paula Sarinho Botelho.pdf: 1366629 bytes, checksum: 74edb1eea3e68d96be5e1ed7d7c4d931 (MD5) Previous issue date: 2014-12-15 / FACEPE / A síntese de fármacos é uma das áreas da Química Medicinal responsável pelo desenvolvimento de novas moléculas com propriedades bioativas que podem ser utilizadas como medicamentos. Dentre os medicamentos disponíveis na terapêutica dos distúrbios do sistema nervoso central, observa-se que os compostos N-heterocíclicos são os que apresentam maior número de representantes. Estes distúrbios têm mecanismos muito complexos entre os circuitos neurais, envolvendo diversos neurotransmissores. Portanto, drogas não-específicas, têm demonstrado ser mais eficazes e com efeitos secundários mais baixos. Nesse contexto, o primeiro capítulo desse trabalho contém um estudo teórico sobre os efeitos, atividades, afinidades e especificidades das benzo- e tienobenzo-diazepínas, comprovando que agentes multi-receptores, tais como as tienobenzodiazepínas, são mais eficazes que as benzodiazepínas, seletiva a um único receptor. Em adição, cinco estruturas, pertencentes a um pequeno conjunto de análogos da olanzapina, e submetidos a Modelos de Floresta Aleatória, foram classificados como agentes multi-receptores, onde o grupo n-benzil-tetrahidropiridina presente nos compostos 3 e 6 aumentam o potencial multi-alvo dos análogos da olanzapina com n-benzil-tetrahidropiridina ou morfolina. O segundo capítulo discorre sobre a síntese das piridobenzodiazepinas, planejadas de forma a se obter análogos estruturais da olanzapina, onde a piridina substitui o benzeno. O procedimento sintético se mostrou viável nas três primeiras etapas, porém, não foi possível confirmar a estrutura química dos compostos ésteres ácidos de 4-toluenosulfonila-6-(cicloamin-4-il)-3-nitropiridin-2-il (7a-b), o que inviabilizou a continuidade da rota sintética. A síntese dos compostos foi iniciada pela reação de substituição nucleofílica aromática, para obtenção do 2-(tert-butóxi)-6-cloro-3-nitro-piridina (3) com rendimento global de 41,86%. Quatro diferentes estratégias foram empregadas na obtenção dos compostos (2-tert-butóxi-3-nitro-piridin-6-il)-heterocícloaminas (5a-b), a que utilizou o ligante fosfina BINAP pela metodologia de Buchwald se mostrou mais efetiva, com rendimento global variando entre 57,5 e 86%. Na etapa seguinte, a catálise ácida gerou o composto 6-(cicloamina)-3-nitro-piridin-2-ol (6a-b) com rendimento global de 100%. Em paralelo, foram sintetizados os 2-amino-cicloalquil[b]tiofenos-3-carbonitrila (11a-c) e 2-amino-cicloalquil[b]tiofenos-3-etanoato de etila (11d-f), por reação de Gewald com rendimento global variando entre 51 a 68% e 24,8 a 30%, respectivamente.

A olanzapina é um fármaco antipsicótico atípico utilizado no tratamento da esquizofrenia. Como efeitos adversos relacionados ao seu uso encontram-se obesidade, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão, podendo acarretar no desenvolvimento de síndrome metabólica. O presente trabalho tem por objetivo realizar a monitorização terapêutica em pacientes na terapia com olanzapina, estabelecendo uma possível correlação entre a dose-concentração plasmática e a potenciação do risco a reações adversas, constituindo suporte clínico na eficácia do tratamento. A análise dos parâmetros antropométricos (peso, índice de massa corpóreo, circunferência do braço, circunferência do abdome, circunferência do quadril, prega cutânea triciptal, prega cutânea biciptal, prega cutânea subescapular, prega cutânea suprailíaca, resistência, porcentagem de massa gorda e taxa metabólica basal), parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e freqüência cardíaca) e parâmetros bioquímicos (aspartato aminotranferase, alanina aminotransferase, gama glutamiltransferase, creatinina, ácido úrico, amilase, insulina, bilirrubinas, glicemia, cálcio, sódio e potássio), perfil lipídico (colesterol total, LDLcolesterol, HDL-colesterol e triglicérides), concentração de homocisteína e proteína C reativa, são relevantes na medida em que representam marcadores importantes de alterações relacionadas a desordens metabólicas ou de risco aterosclerótico. Como a obesidade e as coronariopatias podem induzir tais alterações, é importante avaliar qual o risco que o aumento de peso induzido pela olanzapina traz para o paciente esquizofrênico. A análise estatística foi realizada utilizando-se um modelo linear de efeito misto, apropriado para análise de medidas realizadas ao longo de um período pré-estabelecido. O nível de significância foi fixado em p<0,05. / The olanzapine is an atypical antipsychotic drug used to treat schizophrenia. How adverse effects related to its use, are obesity, hyperlipidemia, diabetes mellitus type II and hypertension, may result in the development of metabolic syndrome. This study aims to carry out monitoring therapy in patients in treatment with olanzapine, establishing a possible correlation between the dose-plasma concentration and potentiation of the risk to adverse reactions, providing clinical support in the effectiveness of treatment. Analysis of anthropometric parameters (weight, body mass index, arm circumference, circumference of the abdomen, the hip circumference, triceps skinfold thickness, biciptal skin fold, subscapular skin fold, skin fold suprailíaca, strength, percentage of fat mass and metabolic rate basal), hemodynamic parameters (systolic blood pressure, diastolic blood pressure and heart rate) and biochemical parameters (aspartate aminotranferase, alanine aminotransferase, gamma glutamyl transferase, creatinine, uric acid, amylase, insulin, total bilirubin, glucose, calcium, sodium and potassium ), lipid profile (total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides), concentration of homocysteine and C-reactive protein, are relevant in so far represent important markers of changes related to metabolic disorders and atherosclerotic risk. As obesity and coronary diseases can induce such changes, which is important to evaluate the risk that the weight gain induced by olanzapine brings to the schizophrenic patient. Statistical analysis was performed using a mixed effect linear model, suitable for analysis of measurements taken over a pre-established. The significance level was set at p <0.05.

A olanzapina é um fármaco antipsicótico atípico utilizado no tratamento da esquizofrenia. Como efeitos adversos relacionados ao seu uso encontram-se obesidade, hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensão, podendo acarretar no desenvolvimento de síndrome metabólica. O presente trabalho tem por objetivo realizar a monitorização terapêutica em pacientes na terapia com olanzapina, estabelecendo uma possível correlação entre a dose-concentração plasmática e a potenciação do risco a reações adversas, constituindo suporte clínico na eficácia do tratamento. A análise dos parâmetros antropométricos (peso, índice de massa corpóreo, circunferência do braço, circunferência do abdome, circunferência do quadril, prega cutânea triciptal, prega cutânea biciptal, prega cutânea subescapular, prega cutânea suprailíaca, resistência, porcentagem de massa gorda e taxa metabólica basal), parâmetros hemodinâmicos (pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica e freqüência cardíaca) e parâmetros bioquímicos (aspartato aminotranferase, alanina aminotransferase, gama glutamiltransferase, creatinina, ácido úrico, amilase, insulina, bilirrubinas, glicemia, cálcio, sódio e potássio), perfil lipídico (colesterol total, LDLcolesterol, HDL-colesterol e triglicérides), concentração de homocisteína e proteína C reativa, são relevantes na medida em que representam marcadores importantes de alterações relacionadas a desordens metabólicas ou de risco aterosclerótico. Como a obesidade e as coronariopatias podem induzir tais alterações, é importante avaliar qual o risco que o aumento de peso induzido pela olanzapina traz para o paciente esquizofrênico. A análise estatística foi realizada utilizando-se um modelo linear de efeito misto, apropriado para análise de medidas realizadas ao longo de um período pré-estabelecido. O nível de significância foi fixado em p<0,05. / The olanzapine is an atypical antipsychotic drug used to treat schizophrenia. How adverse effects related to its use, are obesity, hyperlipidemia, diabetes mellitus type II and hypertension, may result in the development of metabolic syndrome. This study aims to carry out monitoring therapy in patients in treatment with olanzapine, establishing a possible correlation between the dose-plasma concentration and potentiation of the risk to adverse reactions, providing clinical support in the effectiveness of treatment. Analysis of anthropometric parameters (weight, body mass index, arm circumference, circumference of the abdomen, the hip circumference, triceps skinfold thickness, biciptal skin fold, subscapular skin fold, skin fold suprailíaca, strength, percentage of fat mass and metabolic rate basal), hemodynamic parameters (systolic blood pressure, diastolic blood pressure and heart rate) and biochemical parameters (aspartate aminotranferase, alanine aminotransferase, gamma glutamyl transferase, creatinine, uric acid, amylase, insulin, total bilirubin, glucose, calcium, sodium and potassium ), lipid profile (total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol and triglycerides), concentration of homocysteine and C-reactive protein, are relevant in so far represent important markers of changes related to metabolic disorders and atherosclerotic risk. As obesity and coronary diseases can induce such changes, which is important to evaluate the risk that the weight gain induced by olanzapine brings to the schizophrenic patient. Statistical analysis was performed using a mixed effect linear model, suitable for analysis of measurements taken over a pre-established. The significance level was set at p <0.05.

Submitted by Heitor Rapela Medeiros (heitor.rapela@ufpe.br) on 2015-03-04T12:49:58Z No. of bitstreams: 2 dissertaçao Márcia Rocha_Compelto.pdf: 4730314 bytes, checksum: 6c5237284e748a8cc31ebee668db0f7e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T12:49:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 dissertaçao Márcia Rocha_Compelto.pdf: 4730314 bytes, checksum: 6c5237284e748a8cc31ebee668db0f7e (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2012-07-13 / O presente trabalho trata da obtenção e caracterização de complexos de inclusão com o fármaco olanzapine (OLP), antipsicótico usado para tratamento da esquizofrenia. Dentre as diversas psicoses existentes, a esquizofrenia recebe significativa atenção dos pesquisadores, visto que, sua fisiopatologia ainda não está bem definida e os tratamentos existentes não satisfazem completamente aos anseios terapêuticos. Assim, realizou-se caracterização do fármaco para que suas características físico químicas pudessem ser elucidadas, sendo este estudo de pré-formulação essencial ao desenvolvimento tecnológico de um medicamento. Esta caracterização se baseou em estudos de solubilidade, análises térmicas, difração de raios X, microscopia eletrônica de varredura, infravermelho e ensaios de dissolução. Assim, pode ser evidenciado o caráter cristalino da molécula e sua insolubilidade em água, comprometendo então a dissolução do antipsicótico nesse solvente, bem como avaliou-se a termoestabilidade por meio de cinética de degradação. A partir disto, realizou-se o estudo de solubilidade de fases com diferentes ciclodextrinas (CD’s) objetivando-se escolher a de maior viabilidade tecnológica para obtenção de complexos de inclusão entre a CD e o antipsicótico. Dentre as CD´s testadas, CD, M CD e HP CD, observou-se que a M CD apresenta características farmaceuticamente mais viáveis, sendo, portanto, utilizada para complexação com OLP. A obtenção foi realizada através da técnica de rotaevaporação, e o produto rotaevaporado posteriormente caracterizado por calorimetria exploratória diferencial, termogravimetria, difração de raios X, microscopia eletrônica de varredura, infravermelho e ensaios de dissolução. Tais análises foram realizadas com o fármaco isolado, ciclodextrina isolada, mistura física (MF) com OLP e CD e produto rotaevaporado (ROE). O ROE obtido demonstrou diferenças morfológicas, térmicas, estruturais e perfis espectroscópicos distintos das moléculas livres de OLP e CDs e da MF, evidenciando formação de complexos de inclusão com melhoria da solubilidade da OLP. Diante dos resultados obtidos, conclui-se que a obtenção dos complexos OLP-M CD é um recurso farmacêutico eficaz para se ter melhor dissolução do fármaco, gerando assim vantagens frente à veiculação tradicional. Abre-se, portanto, perspectivas para estudos de avaliação de atividade biológica e toxicidade, a fim de gerar uma possível nova alternativa, mais segura, estável e eficaz, no tratamento da esquizofrenia, incluindo a possibilidade de desenvolvimento de formas farmacêuticas líquidas.

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marco junio.pdf: 1476076 bytes, checksum: 101c2cff0173a1fc68b6ab8c84454bc2 (MD5) Previous issue date: 2010-06-21 / Among manufacturing processes available, direct compression is indicated for OLZ because this drug is moisture sensitive. Before drug developement, preformulation investigations involving physical and chemical properties of drug and excipient combined and separated must be performed. Thus, drug solubility profile, thermal analysis techniques, mainly DSC and TG, and X rays graphics are used to verify drug behavior. The objective of this work was preformulation study of OLZ, drug development and characterization of OLZ tablets to accomplish pharmaceutical equivalence. DSC and TG tests were performed, as well as X rays diffraction and solubility test in different media. Media used in solubility assay were: water; HCl 0,1 mol/L; and USP buffers pH 2.5; pH 4.5; pH 6.8 and pH 7.4. This test duration was 48h. OLZ showed to be more soluble in acidic pH, HCl medium, in which it reached the concentration of 20,62 mg/mL, without saturation. In buffers pH 2.5 and 4.5 saturation solubility was 2,06 mg/mL and 5,19 mg/mL, respectively; in pH 6.8 and pH 7.4 OLZ reached only 221,45 &#956;g/mL and 79,06 &#956;g/mL, respectively. Concentration of OLZ in water was even lower, 48,87 &#956;g/mL. OLZ did not show incompatibility evidence when mixed with corn starch, croscarmellose, crospovidone, dicalcium phosphate anhydrous and dihydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose PH-101 and PH-102, sodium lauryl sulfate and titanium dioxide. There was solid state interaction with ethylcellulose and opadry YS-1- 7006®, and incompatibility with silicon dioxide and PEG 4000. There was also evidence of interaction in DSC and TG with both types of lactose tested, 22AN® e monohydrate. Lactose monohydrate sample did not confirm interaction by X rays diffraction analysis. However, lactose is not the best choice of diluent to dosage forms containing OLZ, due to indications of Maillard reaction occurrence between referred substances. Olanzapine tablets were obtained, with 2,5 mg of dosage, by direct compression process, due to drug moisture sensitiveness. When microcrystalline cellulose PH-102 was used in formulations as major diluent, physical specifications were reached. It was used together with dicalcium phosphate anhydrous to improve formulation flowability. Coating suspension formulation contained opadry YS-1- 7006®, methocel K4MPR® and titanium dioxide in total concentration of 10%. Though this film coating appropriate drug release profile was reached, as well as pharmaceutical equivalence. / Dentre os possíveis processos de produção de formas farmacêuticas sólidas, a compressão direta é indicada para a olanzapina (OLZ) devido à sensibilidade do fármaco à umidade. Ainda antes da formulação, devem ser realizadas investigações de pré-formulação, envolvendo as propriedades físicas e químicas do fármaco e dos excipientes isoladamente e quando combinados. Assim, a determinação do perfil de solubilidade, as técnicas de análise térmica, notadamente DSC e TG, a difração de raios X são usadas para verificar o comportamento do fármaco. O objetivo do trabalho foi o estudo de pré-formulação do fármaco olanzapina, o desenvolvimento farmacotécnico de comprimidos equivalentes ao medicamento referência e a caracterização dos mesmos. Foram feitos ensaios em DSC e TG, difração de raios X e teste de solubilidade em diferentes meios. Os meios utilizados no ensaio de solubilidade foram: água; HCl 0,1 mol/L; e os tampões pH 2,5; pH 4,5; pH 6,8 e pH 7,4. O teste foi executado durante 48h. O fármaco mostrou-se comparativamente mais solúvel em pH ácido, no meio HCl, em que atingiu a concentração de 20,62 mg/mL sem saturação. Nos tampões pH 2,5 e 4,5 a concentração de saturação foi 2,06 mg/mL e 5,19 mg/mL, respectivamente; em pH 6,8 e 7,4 a OLZ atingiu apenas 221,45 &#956;g/mL e 79,06 &#956;g/mL, respectivamente. A concentração final da OLZ em água foi ainda menor, 48,87 &#956;g/mL. A olanzapina não apresentou indícios de incompatibilidade com os excipientes amido de milho, celulose microcristalina PH-101 e PH-102, croscarmelose, crospovidona, dióxido de titânio, estearato de magnésio, fosfato dicálcico anidro e dihidratado e lauril sulfato de sódio. Foi verificada interação no estado sólido com etilcelulose e opadry YS-1-7006®, além de incompatibilidade com o dióxido de silício e o PEG 4000. Há ainda evidências de interação em DSC e TG com os dois tipos de lactose testados, 22AN® e monoidratada. No caso da lactose monoidratada, essa informação não foi confirmada através da difração de raios X. Porém, a lactose não é a melhor opção de diluente para formas farmacêuticas contendo OLZ, devido aos indicativos de que ocorre reação de Maillard entre essas duas substâncias. Foram obtidos comprimidos de OLZ, de dosagem 2,5 mg, pelo processo de compressão direta. Quando a celulose microcristalina PH-102 foi usada em formulações como diluente principal, as especificações físicas foram atingidas. Ela foi empregada em conjunto o fosfato dicálcico anidro para melhorar as propriedades de fluxo da formulação. A suspensão usada no revestimento dos núcleos continha opadry YS-1-7006®, methocel K4MPR® e dióxido de titânio em concentração total de 10%. A partir disso, foi conseguido o perfil de liberação do fármaco que conferiu equivalência farmacêutica em relação ao medicamento referência.

A olanzapina é um fármaco antipsicótico atípico utilizado no tratamento da esquizofrenia. Como efeitos adversos relacionados ao seu uso, encontram-se obesidade, hiperlipidemia, Diabetes Mellitus tipo II, entre outros. O presente trabalho avaliou os efeitos adversos passíveis de desenvolvimento em pacientes esquizofrênicos que fazem uso deste medicamento, avaliando o indivíduo antes de começar o tratamento, 30 e 60 dias após o início (T0, T1 e T2) através de dosagens antropométricas (peso, IMC, circunferência abdominal e porcentagens de tecido adiposo no organismo), hemodinâmicas (pressão arterial, frequência cardíaca), perfil lipídico (colesterol total, LDL-col, HDL-col e triglicérides), glicêmico (resistência à insulina HOMA-R, QUICKI e razão G/I; glicemia de jejum) e bioquímico (avaliação da função renal, hepática e dosagem de homocisteína, um marcador de risco cardiovascular). A olanzapina plasmática foi dosada nos mesmos tempos com intenção de se buscar uma correlação de dose-resposta (efeito adverso). A análise estatística foi realizada com auxílio dos \"softwares\" Graphpad Instat e Statgraphics, para o estudo e análise das médias (ANOVA), e análise de comparação múltipla entre os grupos (Tukey-Kramer). O nível de significância foi fixado em p<0,05. Para os grupos sem diferença estatística relevante, foram utilizadas técnicas de estatística descritiva para se observar diferenças mais sutis ou com relevância clínica. As altas concentrações plasmáticas encontradas não foram concordantes com os estudos prévios de outros autores, já que não foram mais propensos a desenvolver ganho de peso. Este efeito adverso foi encontrado no nosso grupo, porém sem apresentar uma correlação direta com a concentração plasmática. / The olanzapine is an atypical antipsychotic drug used to treat schizophrenia. The adverse effects related to its use are obesity, hyperlipidemia, diabetes mellitus type II and others. This study evaluated the adverse effects likely to develop in schizophrenia patients who use this drug, assessing the individual before starting treatment, 30 and 60 days after the start (T0, T1 and T2) by anthropometric measurements (weight, BMI , waist circumference and percentage of fat in the body), hemodynamic (blood pressure, heart rate), lipid profile (total cholesterol, LDL-col, col-HDL and triglycerides), glucose (insulin resistance - HOMA-R, QUICKI, G/I ratio and fasting plasma glucose) and biochemical (measurement of renal function, liver and determination of homocysteine, a marker of cardiovascular risk). The olanzapine plasma was measured at the same time looking for a dose-response (effect) correlation. Statistical analysis was performed using the \"software\" Statgraphics and GraphPad Instat for the study and analysis of means (ANOVA) and analysis of variance between groups (Tukey-Kramer). The significance level was set at p <0.05. For groups without statistical significant difference were used descriptive statistical techniques to observe more subtle differences or clinical relevance. The high plasma concentrations found were not consistent with previous studies of other authors, since there were more likely to develop weight gain. This adverse effect was found in our group, but without a direct correlation with plasma concentration.