SALVIANO, Luiza Herbene Macêdo Soares. Estudo de segurança da Ritalina® (Cloridrato de Metilfenidato) em animais adultos: aspectos de neurotoxicidade e nefrotoxicidade. 2015. 149 f. Tese (Doutorado em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-11-24T15:26:00Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_lhmssalviano.pdf: 1481148 bytes, checksum: 0b06d616ec09f3084d12bcdf6fae5535 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-11-24T15:26:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_lhmssalviano.pdf: 1481148 bytes, checksum: 0b06d616ec09f3084d12bcdf6fae5535 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-11-24T15:26:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_lhmssalviano.pdf: 1481148 bytes, checksum: 0b06d616ec09f3084d12bcdf6fae5535 (MD5) Previous issue date: 2015 / The methylphenidate (MFD) is the most widely used psychostimulant in Brazil for the treatment of Deficit Disorder Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), very frequent neuropsychiatric disorder of childhood, children in school age and adolescence, but is being very prescribed, creating the need to study the safety of its use. The objective was to evaluate the safety of Ritalin in adult animals, covering aspects of neuro- and nephrotoxicity. We evaluated the effects of methylphenidate using neurobehavioural assessment models of anxiety, depression, motor activity and convulsions after acute treatment in adults, it was identified their effects on monoamines levels in the hippocampus and striatum, we investigated the activity of acetylcholinesterase in hippocampus and striatum (cholinergic seizure model), evaluated the effect of MFD in isolated kidney in renal tubular cells on the viability and proliferation of the cell line being studied and evaluated the kidney biochemical parameters in vivo . The MFD increased all parameters analyzed in maze tests at high cross, proving its anxiolytic effect, increased locomotor activity in the open field test, not changing the grooming and rearing, suggesting an anxiolytic effect and desinibitório; In the test route rod, motor skills of the animals was not affected, indicating that the effects of the MFD is not related to the peripheral neuromuscular blockade, but rather caused centrally; The MFD showed antidepressant effect in the forced swimming test, it decreased the immobility time of animals, suggesting further investigation in this context, since the drug is not used in the clinic as an antidepressant. There was an increase in the concentration of biogenic amines studied, corroborating the antidepressant effect observed in the forced swimming model. The test of seizures induced by pilocarpine, the MFD decreased the seizure latency and death, showing a proconvulsivante activity. In addition, decreased AChE activity in the striatum, suggesting a possible mechanism for enhancement of cholinergic seizures in the P400 model. The MFD reduced urine flow, glomerular filtration and tubular transport of sodium percentage (Tna +%) compared with the control group. In in vivo experiments, with 24 and 48 hours after treatment with MFD, the parameters of renal function: urea, creatinine, creatinine clearance, excretion of Na + and K + have not changed. The MFD did not cause histological changes in kidneys after 24 and 48 h of treatment. In tests with renal tubular cells MDCK, the MFD did not reduce the viability of renal epithelial cells of the distal tubule. From the results, although the MFD appears to be a safe choice for the treatment of ADHD, it should be used with caution, since changes were detected in the parameters of renal function, suggesting a possible nephrotoxic effect and should be investigated in more depth, to evaluate the intensity of these long-term effects. / O Metilfenidato (MFD) é o psicoestimulante mais utilizado no Brasil para o tratamento do Transtorno do Déficit da Atenção e Hiperatividade (TDAH), distúrbio neuropsiquiátrico muito freqüente na infância, crianças na idade escolar e adolescência, porém está sendo muito prescrito, gerando a necessidade de estudar a segurança de seu uso. Objetivou-se avaliar a segurança da ritalina®, em animais adultos, contemplando aspectos de neuro e nefrotoxicidade. Avaliou-se os efeitos do Metilfenidato utilizando modelos neurocomportamentais de avaliação de ansiedade, depressão, atividade locomotora e convulsão, após tratamento agudo em animais adultos, identificou-se os seus efeitos sobre os níveis de monoaminas no hipocampo e corpo estriado, investigou-se a atividade da acetilcolinesterase em hipocampo e corpo estriado (modelo colinérgico de convulsão), avaliou-se o efeito do MFD em rim isolado, em células tubulares renais sobre a viabilidade e proliferação da linhagem celular em estudo e avaliou-se os parâmetros bioquímicos renais in vivo. O MFD aumentou todos os parâmetros analisados nos testes do labirinto em cruz elevado, comprovando seu efeito ansiolítico, aumentou a atividade locomotora no teste do campo aberto, não alterando o grooming e rearing, sugerindo um efeito ansiolítico e desinibitório; No teste do rota rod, a coordenação motora dos animais não foi alterada, mostrando que os efeitos do MFD não se relacionam com o bloqueio neuromuscular periférico, mas sim, ocasionados centralmente; O MFD apresentou efeito antidepressivo no teste do nado forçado, pois diminuiu o tempo de imobilidade dos animais, sugerindo uma maior investigação nesse contexto, uma vez que o fármaco não é usado na clínica como antidepressivo. Verificou-se o aumento da concentração das aminas biógenas estudadas, corroborando com o efeito antidepressivo observado no modelo nado forçado. No teste da convulsão induzida por pilocarpina, o MFD diminuiu as latências de convulsão e de morte, demonstrando uma atividade proconvulsivante. Além disso, reduziu a atividade da AChE no corpo estriado, sugerindo um possível mecanismo colinérgico para potencialização das convulsões no modelo do P400. O MFD reduziu o fluxo urinário, o ritmo de filtração glomerular e o percentual de transporte tubular de sódio (%TNa+) quando comparado com o grupo controle. Nos experimentos in vivo, com 24 e 48 horas após tratamento com MFD, os parâmetros da função renal: uréia, creatinina, clearence de creatinina, excreção de Na+ e K+ não foram alterados. O MFD não causou alterações histológicas em rins após 24 e 48h de tratamento. Nos testes com células tubulares renais MDCK, o MFD não causou redução na viabilidade das células epiteliais renais do túbulo distal. Diante dos resultados, embora o MFD pareça ser uma opção segura para o tratamento do TDAH, ele deve ser utilizado com cautela, uma vez que foram detectadas alterações nos parâmetros de função renal, sugerindo um possível efeito nefrotóxico, devendo ser investigado em maior profundidade, a fim de avaliar a intensidade desses efeitos em longo prazo.

LINHARES, M. I. Efeito do metilfenidato em ratos jovens submetidos ao modelo de epilepsia com pilocarpina. 2017. 164 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Farmacologia Pós-Graduação (posgfarmacologia@gmail.com) on 2017-07-10T17:04:04Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_milinhares.pdf: 1764730 bytes, checksum: 3ba0f031ca5afa2118456c1d83c3ffef (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2017-07-10T17:20:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_milinhares.pdf: 1764730 bytes, checksum: 3ba0f031ca5afa2118456c1d83c3ffef (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-10T17:20:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_milinhares.pdf: 1764730 bytes, checksum: 3ba0f031ca5afa2118456c1d83c3ffef (MD5) Previous issue date: 2017-06-19 / Methylphenidate (MFD) is the drug used for Attention Deficit/Hiperactivity Disorder (ADHD). In the clinic, there is a prevalence of ADHD in patients with epilepsy, being identified as a common comorbidity. The FDA warns against the use of MFD in patients with epilepsy. In this way, it is resolved to investigate in more depth the possible activity of MFD in patients with epilepsy. The objective is to evaluated the effect of MFD on young rats submitted to the pilocarpine epilepsy model. Pilocarpine (PILO) was administered in young animals, at 21 days of age, at a dose of 320 mg/Kg (P320), intraperitoneal (i.p.) for induction of the epilepsy model. Behavioral crises were classified according to the Racine scale and the duration of SE (status epilepticus) was controlled with diazepam (DZ, 4mg / Kg, i.p., 60 minutes post induction). During 21 days, the animals received the MFD at doses of 2,5; 5 and 10mg/Kg and saline (SAL), 10 mL/Kg. Behavioral tests, oxidative stress assessment, TNF-α dosing, and expression analysis of COX-2 and iNOS were performed. In the open field test, an increase in locomotor activity was observed in all analyzed doses of epileptic animals. Did not change the number of rearing. The results analyzed in the high cross maze test showed that MFD increased the parameters, NEOA, at doses of 2,5; 5 and 10 mg/Kg and PEOA and PTOA at doses of 5 and 10 mg/Kg in epileptic animals. In the forced swim test, MFD decreased immobility time at all doses analyzed in epileptic and non epileptic animals. In the Y-maze test (short-term memory) there was a decrease in spontaneous alternations at doses of 2,5; 5 and 10 mg/Kg epileptic animals. In the Object Recognition test (long-term memory) there was no change in any dose of MFD. The evaluation of the oxidant actvity showed that MFD increased levels of lipid peroxidation and nitrite / nitrate, and decreased the activity of GSH and catalase. There was a decrease in AChE activity in the hippocampus and prefrontal cortex. There was an increase in myeloperoxidase activity (a biomarker of inflammation) in MFD treatment. MFD increased the levels of TNF-α induced by P320 in the hippocampus, striatum and prefrontal cortex, reinforced by the effects observed through the activity of COX-2 and iNOS, which showed increased labeling for these enzymes in the striatum. Determination of monoamine levels showed that MFD increased dopamine (DA) levels and decreased DOPAC levels in epileptic animals. In vitro experiments showed that MFD caused increased cell viability in the MTT test. The MFD presented possible pro-oxidant and pro-inflammatory actions, as well as a neuroinflammation. The MFD demonstrated a potential for anxiolytic and antidepressant activity and presented a pro-oxidant and pro-inflammatory action seen through the model of epilepsy induced by pilocarpine in young rats. / O metilfenidato (MFD) é o medicamento utilizado para Transtorno do Déficit de Atenção/ Hiperatividade (TDAH). Na clínica, há uma prevalência de TDAH em pacientes com epilepsia, sendo identificada como uma comorbidade comum. O FDA adverte contra o uso do MFD em pacientes com epilepsia. Desta forma, resolve-se investigar de forma mais aprofundada a possível atividade do MFD em um modelo pré-clínico de epilepsia. O objetivo é avaliar o efeito do MFD em ratos jovens submetidos ao modelo de epilepsia com pilocarpina. A pilocarpina (PILO) foi administrada nos animais jovens, com 21 dias de vida, na dose de 320 mg/Kg (P320), intraperitoneal (i.p.), para indução do modelo de epilepsia. As crises comportamentais foram classificadas de acordo com a escala de Racine e a duração do status epilepticus (SE) foi controlada com diazepam (DZ, 4mg/Kg, i.p., 60 minutos após a indução). Durante 21 dias, os animais receberam o MFD nas doses de 2,5; 5 e 10mg/Kg e salina (SAL), 10 mL/Kg. Em seguida, foram realizados os testes comportamentais, a avaliação do estresse oxidativo, a dosagem de TNF-α e análise da expressão de COX-2 e iNOS. Os resultados analisados no teste do labirinto em cruz elevado, mostraram que o MFD aumentou os parâmetros, NEBA, nas doses de 2,5, 5 e 10 mg/Kg e, PEBA e PTBA nas doses de 5 e 10mg/Kg nos animais epilépticos. No teste do campo aberto, foi observado aumento na atividade locomotora em todas as doses analisadas dos animais epilépticos. Não alterou o número de rearing. No teste do nado forçado, o MFD diminuiu o tempo de imobilidade em todas as doses analisadas nos animais epilépticos e não epilépticos. No teste do Y-maze (memória de curta duração) houve uma diminuição nas alternâncias espontâneas nas doses de 2,5; 5 e 10 mg/Kg dos animais epilépticos. No teste do Reconhecimento de Objetos (memória de longa duração) não houve alteração em nenhuma dose do MFD. A avaliação da atividade oxidante mostrou que o MFD aumentou os níveis de peroxidação lipídica e nitrito/nitrato, e diminuiu a atividade da GSH e da catalase. Houve uma diminuição na atividade da AChE no hipocampo e córtex pré-frontal. Houve um aumento da atividade da mieloperoxidase (um biomarcador de inflamação) no tratamento com MFD. O MFD aumentou os níveis de TNF- α induzido por P320 no hipocampo, corpo estriado e córtex pré-frontal, reforçado pelos efeitos observados através da atividade da COX-2 e iNOS que apresentou aumento na marcação para essas enzimas no corpo estriado. A determinação dos níveis de monoaminas mostrou que o MFD aumentou os níveis de dopamina (DA) e diminuiu os níveis de DOPAC nos animais epilépticos. Os experimentos in vitro mostraram que o MFD causou aumento da viabilidade celular no teste do MTT. O MFD demonstrou um potencial para a atividade ansiolítica e antidepressiva e apresentou uma ação pró-oxidante e pró-inflamatória visto através do modelo de epilepsia induzido por pilocarpina em ratos jovens.

RIBEIRO, Monique Vieira. Efeitos comportamentais do metilfenidato e da reboxetina em modelo animal de déficit de atenção induzido pela lesão por etanol em camundungos. 2008. 103 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2008. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-07T16:11:14Z No. of bitstreams: 1 2008_dis_mvribeiro.pdf: 1087470 bytes, checksum: bbfa4f09eaa9d84febbf8644cf45bc36 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-08T16:53:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_dis_mvribeiro.pdf: 1087470 bytes, checksum: bbfa4f09eaa9d84febbf8644cf45bc36 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-08T16:53:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_dis_mvribeiro.pdf: 1087470 bytes, checksum: bbfa4f09eaa9d84febbf8644cf45bc36 (MD5) Previous issue date: 2008 / Attention Deficit and Hyperactivity Disorder (ADHD) is a neurobehavioral disorder that affects between 3 - 5% of scholar-aged children. The disorder is characterized by inattention, hyperactivity and impulsivity. Children exposed to alcohol during pregnancy may exhibit hyperactivity, language and learning deficits. Dopamine and Norepinephrine seem to have an important role in the pathophysiology, which is confirmed by the response to psychostimulants, which increase the availability of these neurotransmitters in the synaptic cleft. The psychostimulant Methylphenidate is the gold-standard in the treatment of ADHD. Non-stimulant medications, such as norepinephrine reuptake inhibitor Reboxetine are gaining space as an alternative in the treatment of ADHD. In rats, when ethanol is given during the period of brain development, it may cause pre-frontal circuits’ dysfunction and abnormal dopaminergic transmission. The aim of this work is to evaluate the behavioral effects (attention, memory, motor activity, anxiety and depression) of Methylphenidate (MPH) and Reboxetine (RBX) in an experimental model of attention deficit induced by ethanol in mice. Male and female Swiss mice on the post-natal day 10 were injected with ethanol (2 x 2,5g/kg, s.c., 6 h-interval) or saline (same volume). On post-natal day 30, behavioral testing was started (T-maze, Y-maze, passive avoidance, forced swim test, open field, plus maze and dark/light box). The subjects received either MPH (2,5mg/kg) or RBX (10 mg/kg) p.o, 30 minutes before each test session. There were no histopathologic changes in cerebral cortex of mice that received ethanol. In the T-maze, ethanol subjects had significant attention deficits, taking a longer time to learn, but these were reversed by MPH and RBX (Cont. 1,5±0,32, Et 7,18±0,32, MPH+Et 3,14±0,88, RBX+Et 1,55±0,33). During delayed discrimination, ethanol group had memory deficits, with fewer correct choices than controls. MPH ameliorated the deficits, but RBX did not (Cont. 25,78±0,86, Et 21,27±1,02, MPH+Et 25,14±1,03, RBX+Et 21,88±1,00). There were no deficits in aversive memory during passive avoidance test. In the Y-Maze, ethanol subjects had working memory deficits, that were mitigated MPH, but not by RBX. (Cont. 73,28±4,75, Et 43,53±4,65, MPH+Et 60,57±1,92, RBX+Et 54,63±2,80) . At the open field, ethanol subjects had motor hypoactivity that was reversed by MPH and RBX (Cont. 93,59±6,38, Et 66,52±5,87, MPH+Et 98,14±9,23, RBX+Et 77,3±7,68). At the Light/dark paradigm, ethanol subjects displayed anxious behavior, remaining more time in the dark side and this behavior was reversed by RBX only (Cont. 149±5,99, Et 115,4±4,27, MPH+Et 120,1±6,81, RBX+Et 149,1±2,55). At the Plus-Maze, ethanol subjects had an anxiogenic behavior, remaining less time in the open arms, and this effect was reversed by RBX (Cont. 88,06±12,52, Et 50,53±5,99, MPH+Et 39,86±12,00, RBX+Et 86,29±9,49). At the forced swimming test, ethanol subjects had prolonged immobility, which was not reversed by MPH or RBX (Cont. 74,17±23,43, Et 141,8±19,3, MPH+Et 178,9±12,43, RBX+Et 118,5±18,25). In conclusion, mice exposed to ethanol during brain development have attention and memory deficits that are reversed by MPH and partially by RBX. RBX may be used as a second line treatment in subjects that do not respond to stimulants or have comorbid anxiety. / O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é uma desordem do desenvolvimento neurocomportamental que afeta de 3 a 5% das crianças em idade escolar. O transtorno é caracterizado pela presença de sintomas como desatenção, hiperatividade e impulsividade. Crianças expostas ao álcool durante o período gestacional exibem um padrão de hiperatividade, déficit de linguagem e aprendizado. A Dopamina e a Noradrenalina parecem ter um papel primário na gênese do transtorno, o que é confirmado pela resposta ao psicoestimulantes que aumentam suas quantidades na fenda sináptica. O psicoestimulante Metilfenidato é a droga de primeira escolha no tratamento do TDAH. Medicações não-psicoestimulantes como o inibidor da recaptação de noradrenalina Reboxetina, têm ganhado força como possível alternativa no tratamento do déficit de atenção. Em ratos, o etanol administrado no período de neurodesenvolvimento gera disfunção em circuitos pré-frontais, levando a transmissão dopaminérgica anormal. O objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos comportamentais (memória, atenção, atividade locomotora, depressão e ansiedade) do Metilfenidato (MFD) e da Reboxetina (RBX) em modelo de déficit de atenção induzido em camundongos pela lesão por etanol. Camundongos Swiss machos e fêmeas no 10o dia de vida foram submetidos a injeção de etanol (2 x 2,5g/kg, s.c., 6 h-intervalo) ou solução salina (mesmo volume). No 30o dia, iniciaram-se testes comportamentais (T-maze, Y-Maze, esquiva passiva, nado-forcado, plus-maze, caixa claro-escuro e campo-aberto). Os animais receberam MFD (2,5mg/kg) ou RBX (10 mg/kg) por gavagem 30 minutos antes de cada sessão de testes.. Não se observaram alterações histopatológicas em cortes de córtex cerebral dos camundongos lesados por etanol. No T-Maze, o grupo do etanol apresentou significativos (p<0,001, Teste de Kruskal-Wallis) déficits de atenção, necessitando de mais sessões para aprender. Os déficits foram revertidos pelo MFD e pela RBX. (Cont. 1,5±0,32, Et 7,18±0,32, MFD+Et 3,14±0,88, RBX+Et 1,55±0,33). Na fase de discriminação tardia, os animais lesados também apresentaram déficits de memória, com menor número de acertos quando comparados aos controles. O efeito revertido pelo MFD, mas não pela RBX. (Cont. 25,78±0,86, Et 21,27±1,02, MFD+Et 25,14±1,03, RBX+Et 21,88±1,00) Não houve déficits de memória aversiva na Esquiva Passiva. No Y-Maze, o grupo do etanol apresentou déficits de memória de trabalho, revertidos pelo MFD, mas não por RBX. (Cont. 73,28±4,75, Et 43,53±4,65, MFD+Et 60,57±1,92, RBX+Et 54,63±2,80). No Campo Aberto, o grupo do etanol teve hipoatividade motora, o que foi mitigado por MFD e RBX (Cont. 93,59±6,38, Et 66,52±5,87, MFD+Et 98,14±9,23, RBX+Et 77,3±7,68) No Claro-Escuro, o grupo do etanol mostrou comportamento ansiogênico, permanecendo menos tempo no claro, o que foi revertido pela RBX. (Cont. 149±5,99, Et 115,4±4,27, MFD+Et 120,1±6,81, RBX+Et 149,1±2,55). No Plus-Maze, o grupo etanol apresentou comportamento ansiogênico, revertido pela RBX, mas não pelo MFD (Cont. 88,06±12,52, Et 50,53±5,99, MFD+Et 39,86±12,00, RBX+Et 86,29±9,49). No Nado-Forçado, o grupo do etanol teve um comportamento depressivo que não foi melhorado por MFD ou RBX (Cont. 74,17±23,43, Et 141,8±19,3, MFD+Et 178,9±12,43, RBX+Et 118,5±18,25). Concluímos que camundongos lesados por etanol no período neonatal apresentam déficits de atenção e memória que são adequadamente revertidos por MFD. A RBX permanece como droga de segunda escolha, principalmente em casos onde existem comorbidades como ansiedade.

Embora há muito tempo se considere que alterações neurobiológicas tenham um papel central no transtorno bipolar (TB), os mecanismos moleculares ligados à sua fisiopatologia permanecem desconhecidos. A hipótese atual sugere que alterações nos circuitos cerebrais associados à regulação do humor e alterações em sistemas de sinalização intracelular associados à plasticidade e sobrevivência neuronal estão envolvidas no TB. Modelos animais são ferramentas úteis que nos permitem testar essas hipóteses e a resposta aos agentes farmacológicos. Um dos mais bem estabelecidos modelos animais de mania é o de hiperatividade induzida por psicoestimulantes. Portanto, o nosso objetivo inicial foi testar no modelo animal de mania, induzido por anfetamina, o envolvimento do dano ao DNA e do estresse oxidativo, bem como verficar o efeito do lítio e do valproato sobre esse modelo. Ainda no modelo animal, testamos se o dano ao DNA estaria envolvido também com o tratamento crônico e agudo de ratos jovens e adultos com metilfenidato. Nos pacientes com TB também avaliamos o dano ao DNA e proteínas, bem como a atividade do sistema antioxidante glutationa. No modelo animal de mania, observamos que a anfetamina é capaz de aumentar a atividade das enzimas antioxidantes, peroxidação lipídica e dano ao DNA. O lítio forneceu proteção ao dano recente ao DNA induzido pela anfetamina e o valproato apenas foi capaz de modular a atividade das enzimas antioxidantes superoxido dismutase (SOD) e catalase. No tratamento com metilfenitado, tanto os ratos jovens como os adultos também apresentaram dano recente ao DNA. Nos resultados em pacientes com TB podemos verificar que o dano permanente ao DNA não está aumentado, porém os pacientes com TB apresentam um aumento da frequência de apoptose. Verificamos ainda que o dano oxidativo a proteínas ocorre por nitração da tirosina, avaliado pelo imunoconteúdo de 3-nitrotirosina, e que este pode ativar a enzima glutationa-S-transferase, aumentada nos pacientes bipolares com maior tempo de doença, indicando um mecanismo compensatório envolvido. Esses resultados apontam para um envolvimento do dano ao DNA na fisiopatologia do TB e que esse pode ser modulado por rotas ativadas pelo estresse oxidativo. / Although neurobiological changes have long been considered to have a central role in bipolar disorder (BD), the molecular mechanisms related to the pathophysiology of this condition remain unknown. The current hypothesis suggests that alterations in neurochemistry could be associated with mood regulation and intracellular signaling systems linked to neuronal plasticity and survival are involved in BD. Animal models are useful tools that allow testing hypotheses and response to pharmacological agents. One of the most well established models of mania is psychostimulant-induced hyperactivity. Therefore, our initial objective was assessing DNA damage and oxidative stress in an animal model of amphetamine-induced mania, in addition to verifying the effect of lithium and valproate in this same model. Still in this paradigm we tested if DNA damage is also associated with acute and chronic methylphenidate exposure in young and adult rats. In patients with BD we also assessed DNA and protein damage, as well as activity of the glutathione antioxidant system. In the animal model of mania we observed that amphetamine can increase the activity of antioxidant enzymes, lipid peroxidation and DNA damage. Lithium provided protection against recent amphetamine-induced DNA damage and valproate was only able to modulate the activity of SOD antioxidant enzymes and catalase. Both young and adult rats displayed DNA damage after amphetamine exposure. In patients with BD, we observed that permanent DNA damage is not increased, but they present a higher frequency of apoptosis. It was also verified that oxidative damage to proteins ensues via thyrosine nitration, assessed by 3- nitrotyrosine immunocontent. Possibly this damage activates the GST enzyme, which levels are raised in patients with bipolar disorder with a longer disease evolution, indicating that a compensatory mechanism is implicated. This results point to the importance of DNA damage in the pathophysiology of bipolar disorder, which is possibly mediated by routes activated by oxidative stress.

Esta tese investiga os efeitos do tratamento com lítio e metilfenidato sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos, e possíveis mecanismos associados ao ganho de peso induzido pelo tratamento com lítio. Ratos Wistar foram alimentados com ração contendo lítio (um protocolo que leva a litemia entre 0,6 e 1,2mEq/L) e receberam administrações intraperitoneais de metilfenidato na dose de 5mg/Kg. Observou-se um efeito do metilfenidato aumentando a atividade locomotora e as reações de orientação na tarefa do campo aberto, e reduzindo o tempo de imobilidade na tarefa do nado forçado, o que não foi influenciado pelo tratamento com lítio. Quando as duas substâncias foram administradas concomitantemente, observou-se um aumento no tempo gasto na área central do campo aberto. Não houve efeito significativo sobre medidas de estresse oxidativo. Observou-se um efeito do lítio aumentando as expressões de prazer em resposta à estimulação gustativa com sabor doce, aumentando o consumo de alimento doce e de ração normal e reduzindo a massa de tecido adiposo marrom abdominal. O tratamento com metilfenidato reduziu o efeito do lítio sobre o tecido adiposo. Conclui-se que a hiperatividade induzida por metilfenidato não apresenta validade preditiva como modelo de mania, que a administração conjunta de lítio e metilfenidato pode ter efeito ansiolítico na clínica, que um efeito neurotóxico do metilfenidato e neuroprotetor do lítio não podem ser demonstrados com o protocolo utilizado. Além disso, uma maior sensibilidade a estímulos gustativos hedônicos, levando a maior ingestão alimentar de alimentos hipercalóricos pode estar envolvida no ganho de peso com tratamento com lítio. / These studies were undertaken to investigate the effects of treatment with methylphenidate and lithium on behavioral and biochemical parameters, and possible mechanisms associated with lithium-induced weight gain. Male Wistar rats were fed with a lithium containing diet (a protocol that leads to serum levels between 0.6 and 1.2 mEq/L) and received intraperitoneal administration of methylphenidate at a dose of 5mg/kg. Methylphenidate treatment increased locomotor activity and rearings in the open field, and reduced the immobility time in the forced swimming task, whithout influence of lithium treatment. When the two substances were administered concomitantly, there was an increase in time spent in the central area of open field. There was no significant effect on measures of oxidative stress. We observed an effect of lithium increasing the expressions of pleasure in response to sweet taste, increasing the consumption of sweet food and normal food and reducing the abdominal brown adipose tissue. Methylphenidate treatment reduced the effect of lithium on adipose tissue. We conclude that hyperactivity induced by methylphenidate has no predictive validity as a model of mania, combined administration of lithium and methylphenidate may have anxiolytic effects, and neurotoxicity with methylphenidate and neuroprotection with lithium cannot be demonstrated with the protocol used. An increased sensitivity to gustatory hedonic stimuli, leading to increased food intake, may be involved in weight gain with lithium treatment.

A presente tese aborda a comorbidade entre o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) e o Transtorno por Uso de Substâncias Psicoativas (TUSP) em adolescentes. Não há uma concordância na literatura quanto ao TDAH ser um fator de risco independente para o TUSP, ao considerar-se o efeito concomitante de potenciais confundidores. Esta é uma questão relevante, pois se de fato existir uma relação causal entre ambos os diagnósticos, como o TDAH inicia antes dos sete anos de idade e apresenta tratamentos efetivos, há um longo intervalo de tempo para o fortalecimento da prevenção primária ao TUSP. Independentemente de uma relação causal entre TDAH e TUSP, a presença de TDAH piora o prognóstico do TUSP. Até o momento, medicações de primeira linha para o TDAH, como o metilfenidato (MFD), não foram avaliadas em adolescentes com esta comorbidade. Além disso, é importante saber se a capacidade do MFD em bloquear o transportador de dopamina (DAT) é preservada mediante a presença do diagnóstico de TUSP, tendo em vista que as substâncias psicoativas (SPAs) ativam o sistema dopaminérgico. Neste trabalho, através de um estudo de caso-controle com adolescentes oriundos da comunidade, o TDAH esteve significativamente associado ao TUSP, mesmo ajustando-se os resultados para potenciais confundidores, como o Transtorno de Conduta (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Ainda, adolescentes com a comorbidade TDAH e TUSP participaram de um protocolo medicamentoso crossover, comparando o MFD-SODAS ao placebo, constatando-se um efeito significativo do tratamento com MFD-SODAS sobre os sintomas do TDAH (p < 0.001). Por fim, a ligação do MFD-SODAS ao DAT em adolescentes com TDAH e TUSP foi avaliada através de Tomografia Computadorizada por Emissão de Fótons (SPECT) com o 7 radiofármaco [99mTc]TRODAT-1 (radiofármaco com elevada afinidade pelo DAT). Após três semanas de uso de MFD-SODAS, houve uma redução significativa na disponibilidade do DAT em ambos caudato e putâmen, bilateralmente (p < 0.001 em todas as análises), concomitante a uma melhora clínica nos sintomas do TDAH, demonstrando que a medicação manteve o seu mecanismo de ação mesmo mediante o uso de SPAs. Concluindo, esta tese contribuiu com dados inéditos sobre a associação entre TDAH e TUSP no nosso contexto. Até onde saibamos, este foi o primeiro estudo a documentar o efeito do tratamento com MFD em adolescentes com TDAH e TUSP. Sobretudo, através do estudo de SPECT com [99mTc]TRODAT-1, pela primeira vez foi demonstrada a ação do MFD no DAT em sujeitos com TDAH e TUSP, o que é de suma importância para a base teórica dos protocolos clínicos de tratamento de TDAH em sujeitos com TUSP, área atualmente caracterizada pela escassez de estudos, sobretudo em adolescentes. / This study approaches the comorbitidy between Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and Substance Use Disorders (SUD) in adolescents. Up to now, there is no agreement in the literature whether ADHD would be an independent risk for the development of SUD, when results are adjusted to the presence of other covariates, such as Conduct Disorder (CD). This is a relevant issue, since ADHD has a very young age of onset and has effective treatments, allowing a long time interval for primary preventive interventions to SUD. Anyway, it is well established that the presence of ADHD is associated to a worst SUD prognosis in adolescents. However, first line medications for ADHD, such as methylphenidate (MPH), were not evaluated in adolescents with additional SUD. Moreover, it is important to know if MPH still blocks the dopamine transporter (DAT) in the presence of a SUD diagnosis, since most abused drugs also activates the dopaminergic system. In our study, through a case-control, community-based protocol, adolescents with ADHD presented a significantly higher odds ratio (OR) for illicit SUD than youths without ADHD even after adjusting for potential confounders, such as CD (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Adolescents with both ADHD and SUD underwent a 6-week, single-blind, placebo-controlled crossover study assessing efficacy of escalated doses of MPH-SODAS on ADHD symptoms. In this pharmacological trial, subjects had a significantly higher reduction in the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV (SNAP-IV) and Clinical Global Impression (CGI) scores (p<0.001 for all analyses) during MPH-SODAS treatment when compared to placebo. At last, subjects underwent two single photon emission computed tomography (SPECT) scans with [Tc99m]TRODAT-1, at baseline and after 3 weeks on MPH-SODAS, to assess MPH 9 binding at DAT. Clinical assessment for ADHD relied on SNAP-IV scale. After 3 weeks on MPH-SODAS, there was a significant reduction of SNAP-IV total scores (p < 0.001), and significant reductions of DAT Binding Potential at the left and right caudate. Similar decreases were found at the left and right putamen (p<0.001 for all analyses). In conclusion, this research line provided new data on the association of ADHD and SUD in our context. To the best of our knowledge, for the first time it was documented the effect of MPH on ADHD under current drug use, in adolescents. Also, we showed that MPH kept blocking DAT, similarly to what is found in ADHD patients without SUD comorbidity, providing neurobiological support for trials with stimulants in adolescents with ADHD+SUD.

Made available in DSpace on 2016-08-29T14:09:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_8488_NATHALIA DOMITROVIC.pdf: 1170115 bytes, checksum: b22ed5ddcd67e7d229b32b72b138c35d (MD5) Previous issue date: 2014-12-12 / O metilfenidato, principal medicamento indicado para o tratamento de Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), encontra-se atualmente muito presente no discurso acadêmico-científico, assim como no leigo e midático. Seus altos índices de consumo ao redor do mundo, em contínua expansão, têm gerado grande polêmica, de forma que os muitos discursos circulantes a seu respeito transbordam em controvérsias. Partindo da ideia foucaultina de que objetos e sujeitos não são essências fechadas, mas que são continuamente produzidos no entrecruzamento de práticas, este trabalho objetiva cartografar as várias práticas que envolvem os usos do metilfenidato, entendendo que estas atuam como vetores de subjetivação e participam na construção de realidades e modos de viver. Assim, nomeamos tal conjunto de práticas farmacológicas, nos referindo a uma rede de elementos que abragem desde o consumo, até as produções acadêmicas e científicas, os dicursos midáticos, os jogos políticos, os dilemas cotidianos de usuários e familiares, os interesses econômicos da indústria farmacêutica, o cotidiano das políticas e serviços públicos, entre outros. Tal análise ocorre em três diferentes dimensões. Primeiramente, realizamos uma investigação histórica, desde o advento dos psicofármacos até a emergência do metilfenidato como o fenômeno de consumo pelo qual hoje é conhecido. Em seguida, analisamos a recente publicação do novo protocolo de dispensação de metilfenidato pela Secretaria de Saúde de São Paulo, problematizando o desafio de se pensar este medicamento no âmbito das Polítcas Públicas. E finalmente, trazemos nossa experiência de campo, relatando os percursos de uma pesquisa-intervenção até sua fase mais recente: a realização, no Centro de Atenção Psicossocial para a Infância e Adolescência de Vitória (CAPSi), de grupos com trabalhadores deste serviço e familiares de crianças em tratamento com metilfenidato, utlizando como dispositivo o Guia Brasileiro de Gestão Autônoma da Medicação (GGAM-Br). As análises das memórias dos encontros do grupo GAM apontam para a abertura no coeficiente comunicacional entre usuários, familiares e trabalhadores do serviço, bem como para o fortalecimento de práticas cogestivas no que se refere à condução dos Projetos Terapêuticos das crianças envolvidas. Indicam, ainda, novos desafios para a continuidade do processo de pesquisa com a estratégia GAM no CAPSi Vitória. Palavras-chave: Metilfenidato, práticas, controvérsias, Gestão Autônoma da Medicação (GAM).

Embora há muito tempo se considere que alterações neurobiológicas tenham um papel central no transtorno bipolar (TB), os mecanismos moleculares ligados à sua fisiopatologia permanecem desconhecidos. A hipótese atual sugere que alterações nos circuitos cerebrais associados à regulação do humor e alterações em sistemas de sinalização intracelular associados à plasticidade e sobrevivência neuronal estão envolvidas no TB. Modelos animais são ferramentas úteis que nos permitem testar essas hipóteses e a resposta aos agentes farmacológicos. Um dos mais bem estabelecidos modelos animais de mania é o de hiperatividade induzida por psicoestimulantes. Portanto, o nosso objetivo inicial foi testar no modelo animal de mania, induzido por anfetamina, o envolvimento do dano ao DNA e do estresse oxidativo, bem como verficar o efeito do lítio e do valproato sobre esse modelo. Ainda no modelo animal, testamos se o dano ao DNA estaria envolvido também com o tratamento crônico e agudo de ratos jovens e adultos com metilfenidato. Nos pacientes com TB também avaliamos o dano ao DNA e proteínas, bem como a atividade do sistema antioxidante glutationa. No modelo animal de mania, observamos que a anfetamina é capaz de aumentar a atividade das enzimas antioxidantes, peroxidação lipídica e dano ao DNA. O lítio forneceu proteção ao dano recente ao DNA induzido pela anfetamina e o valproato apenas foi capaz de modular a atividade das enzimas antioxidantes superoxido dismutase (SOD) e catalase. No tratamento com metilfenitado, tanto os ratos jovens como os adultos também apresentaram dano recente ao DNA. Nos resultados em pacientes com TB podemos verificar que o dano permanente ao DNA não está aumentado, porém os pacientes com TB apresentam um aumento da frequência de apoptose. Verificamos ainda que o dano oxidativo a proteínas ocorre por nitração da tirosina, avaliado pelo imunoconteúdo de 3-nitrotirosina, e que este pode ativar a enzima glutationa-S-transferase, aumentada nos pacientes bipolares com maior tempo de doença, indicando um mecanismo compensatório envolvido. Esses resultados apontam para um envolvimento do dano ao DNA na fisiopatologia do TB e que esse pode ser modulado por rotas ativadas pelo estresse oxidativo. / Although neurobiological changes have long been considered to have a central role in bipolar disorder (BD), the molecular mechanisms related to the pathophysiology of this condition remain unknown. The current hypothesis suggests that alterations in neurochemistry could be associated with mood regulation and intracellular signaling systems linked to neuronal plasticity and survival are involved in BD. Animal models are useful tools that allow testing hypotheses and response to pharmacological agents. One of the most well established models of mania is psychostimulant-induced hyperactivity. Therefore, our initial objective was assessing DNA damage and oxidative stress in an animal model of amphetamine-induced mania, in addition to verifying the effect of lithium and valproate in this same model. Still in this paradigm we tested if DNA damage is also associated with acute and chronic methylphenidate exposure in young and adult rats. In patients with BD we also assessed DNA and protein damage, as well as activity of the glutathione antioxidant system. In the animal model of mania we observed that amphetamine can increase the activity of antioxidant enzymes, lipid peroxidation and DNA damage. Lithium provided protection against recent amphetamine-induced DNA damage and valproate was only able to modulate the activity of SOD antioxidant enzymes and catalase. Both young and adult rats displayed DNA damage after amphetamine exposure. In patients with BD, we observed that permanent DNA damage is not increased, but they present a higher frequency of apoptosis. It was also verified that oxidative damage to proteins ensues via thyrosine nitration, assessed by 3- nitrotyrosine immunocontent. Possibly this damage activates the GST enzyme, which levels are raised in patients with bipolar disorder with a longer disease evolution, indicating that a compensatory mechanism is implicated. This results point to the importance of DNA damage in the pathophysiology of bipolar disorder, which is possibly mediated by routes activated by oxidative stress.

A presente tese aborda a comorbidade entre o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) e o Transtorno por Uso de Substâncias Psicoativas (TUSP) em adolescentes. Não há uma concordância na literatura quanto ao TDAH ser um fator de risco independente para o TUSP, ao considerar-se o efeito concomitante de potenciais confundidores. Esta é uma questão relevante, pois se de fato existir uma relação causal entre ambos os diagnósticos, como o TDAH inicia antes dos sete anos de idade e apresenta tratamentos efetivos, há um longo intervalo de tempo para o fortalecimento da prevenção primária ao TUSP. Independentemente de uma relação causal entre TDAH e TUSP, a presença de TDAH piora o prognóstico do TUSP. Até o momento, medicações de primeira linha para o TDAH, como o metilfenidato (MFD), não foram avaliadas em adolescentes com esta comorbidade. Além disso, é importante saber se a capacidade do MFD em bloquear o transportador de dopamina (DAT) é preservada mediante a presença do diagnóstico de TUSP, tendo em vista que as substâncias psicoativas (SPAs) ativam o sistema dopaminérgico. Neste trabalho, através de um estudo de caso-controle com adolescentes oriundos da comunidade, o TDAH esteve significativamente associado ao TUSP, mesmo ajustando-se os resultados para potenciais confundidores, como o Transtorno de Conduta (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Ainda, adolescentes com a comorbidade TDAH e TUSP participaram de um protocolo medicamentoso crossover, comparando o MFD-SODAS ao placebo, constatando-se um efeito significativo do tratamento com MFD-SODAS sobre os sintomas do TDAH (p < 0.001). Por fim, a ligação do MFD-SODAS ao DAT em adolescentes com TDAH e TUSP foi avaliada através de Tomografia Computadorizada por Emissão de Fótons (SPECT) com o 7 radiofármaco [99mTc]TRODAT-1 (radiofármaco com elevada afinidade pelo DAT). Após três semanas de uso de MFD-SODAS, houve uma redução significativa na disponibilidade do DAT em ambos caudato e putâmen, bilateralmente (p < 0.001 em todas as análises), concomitante a uma melhora clínica nos sintomas do TDAH, demonstrando que a medicação manteve o seu mecanismo de ação mesmo mediante o uso de SPAs. Concluindo, esta tese contribuiu com dados inéditos sobre a associação entre TDAH e TUSP no nosso contexto. Até onde saibamos, este foi o primeiro estudo a documentar o efeito do tratamento com MFD em adolescentes com TDAH e TUSP. Sobretudo, através do estudo de SPECT com [99mTc]TRODAT-1, pela primeira vez foi demonstrada a ação do MFD no DAT em sujeitos com TDAH e TUSP, o que é de suma importância para a base teórica dos protocolos clínicos de tratamento de TDAH em sujeitos com TUSP, área atualmente caracterizada pela escassez de estudos, sobretudo em adolescentes. / This study approaches the comorbitidy between Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and Substance Use Disorders (SUD) in adolescents. Up to now, there is no agreement in the literature whether ADHD would be an independent risk for the development of SUD, when results are adjusted to the presence of other covariates, such as Conduct Disorder (CD). This is a relevant issue, since ADHD has a very young age of onset and has effective treatments, allowing a long time interval for primary preventive interventions to SUD. Anyway, it is well established that the presence of ADHD is associated to a worst SUD prognosis in adolescents. However, first line medications for ADHD, such as methylphenidate (MPH), were not evaluated in adolescents with additional SUD. Moreover, it is important to know if MPH still blocks the dopamine transporter (DAT) in the presence of a SUD diagnosis, since most abused drugs also activates the dopaminergic system. In our study, through a case-control, community-based protocol, adolescents with ADHD presented a significantly higher odds ratio (OR) for illicit SUD than youths without ADHD even after adjusting for potential confounders, such as CD (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Adolescents with both ADHD and SUD underwent a 6-week, single-blind, placebo-controlled crossover study assessing efficacy of escalated doses of MPH-SODAS on ADHD symptoms. In this pharmacological trial, subjects had a significantly higher reduction in the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV (SNAP-IV) and Clinical Global Impression (CGI) scores (p<0.001 for all analyses) during MPH-SODAS treatment when compared to placebo. At last, subjects underwent two single photon emission computed tomography (SPECT) scans with [Tc99m]TRODAT-1, at baseline and after 3 weeks on MPH-SODAS, to assess MPH 9 binding at DAT. Clinical assessment for ADHD relied on SNAP-IV scale. After 3 weeks on MPH-SODAS, there was a significant reduction of SNAP-IV total scores (p < 0.001), and significant reductions of DAT Binding Potential at the left and right caudate. Similar decreases were found at the left and right putamen (p<0.001 for all analyses). In conclusion, this research line provided new data on the association of ADHD and SUD in our context. To the best of our knowledge, for the first time it was documented the effect of MPH on ADHD under current drug use, in adolescents. Also, we showed that MPH kept blocking DAT, similarly to what is found in ADHD patients without SUD comorbidity, providing neurobiological support for trials with stimulants in adolescents with ADHD+SUD.

Embora há muito tempo se considere que alterações neurobiológicas tenham um papel central no transtorno bipolar (TB), os mecanismos moleculares ligados à sua fisiopatologia permanecem desconhecidos. A hipótese atual sugere que alterações nos circuitos cerebrais associados à regulação do humor e alterações em sistemas de sinalização intracelular associados à plasticidade e sobrevivência neuronal estão envolvidas no TB. Modelos animais são ferramentas úteis que nos permitem testar essas hipóteses e a resposta aos agentes farmacológicos. Um dos mais bem estabelecidos modelos animais de mania é o de hiperatividade induzida por psicoestimulantes. Portanto, o nosso objetivo inicial foi testar no modelo animal de mania, induzido por anfetamina, o envolvimento do dano ao DNA e do estresse oxidativo, bem como verficar o efeito do lítio e do valproato sobre esse modelo. Ainda no modelo animal, testamos se o dano ao DNA estaria envolvido também com o tratamento crônico e agudo de ratos jovens e adultos com metilfenidato. Nos pacientes com TB também avaliamos o dano ao DNA e proteínas, bem como a atividade do sistema antioxidante glutationa. No modelo animal de mania, observamos que a anfetamina é capaz de aumentar a atividade das enzimas antioxidantes, peroxidação lipídica e dano ao DNA. O lítio forneceu proteção ao dano recente ao DNA induzido pela anfetamina e o valproato apenas foi capaz de modular a atividade das enzimas antioxidantes superoxido dismutase (SOD) e catalase. No tratamento com metilfenitado, tanto os ratos jovens como os adultos também apresentaram dano recente ao DNA. Nos resultados em pacientes com TB podemos verificar que o dano permanente ao DNA não está aumentado, porém os pacientes com TB apresentam um aumento da frequência de apoptose. Verificamos ainda que o dano oxidativo a proteínas ocorre por nitração da tirosina, avaliado pelo imunoconteúdo de 3-nitrotirosina, e que este pode ativar a enzima glutationa-S-transferase, aumentada nos pacientes bipolares com maior tempo de doença, indicando um mecanismo compensatório envolvido. Esses resultados apontam para um envolvimento do dano ao DNA na fisiopatologia do TB e que esse pode ser modulado por rotas ativadas pelo estresse oxidativo. / Although neurobiological changes have long been considered to have a central role in bipolar disorder (BD), the molecular mechanisms related to the pathophysiology of this condition remain unknown. The current hypothesis suggests that alterations in neurochemistry could be associated with mood regulation and intracellular signaling systems linked to neuronal plasticity and survival are involved in BD. Animal models are useful tools that allow testing hypotheses and response to pharmacological agents. One of the most well established models of mania is psychostimulant-induced hyperactivity. Therefore, our initial objective was assessing DNA damage and oxidative stress in an animal model of amphetamine-induced mania, in addition to verifying the effect of lithium and valproate in this same model. Still in this paradigm we tested if DNA damage is also associated with acute and chronic methylphenidate exposure in young and adult rats. In patients with BD we also assessed DNA and protein damage, as well as activity of the glutathione antioxidant system. In the animal model of mania we observed that amphetamine can increase the activity of antioxidant enzymes, lipid peroxidation and DNA damage. Lithium provided protection against recent amphetamine-induced DNA damage and valproate was only able to modulate the activity of SOD antioxidant enzymes and catalase. Both young and adult rats displayed DNA damage after amphetamine exposure. In patients with BD, we observed that permanent DNA damage is not increased, but they present a higher frequency of apoptosis. It was also verified that oxidative damage to proteins ensues via thyrosine nitration, assessed by 3- nitrotyrosine immunocontent. Possibly this damage activates the GST enzyme, which levels are raised in patients with bipolar disorder with a longer disease evolution, indicating that a compensatory mechanism is implicated. This results point to the importance of DNA damage in the pathophysiology of bipolar disorder, which is possibly mediated by routes activated by oxidative stress.