Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde, da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Estudos prévios mostram que a administração crônica de cafeína na adolescência promove sensibilização cruzada com a administração aguda de metilfenidato na vida adulta. Esta sensibilização é caracterizada pelo aumento gradual e progressivo da atividade locomotora em ratos, induzida através da administração repetida de uma substância psicoestimulante. A cafeína é um antagonista não-seletivo dos receptores de adenosina do tipo A1 e, principalmente, A2A. Ambos os receptores modulam o sistema dopaminérgico, local onde o metilfenidato atua produzindo seus efeitos estimulantes como um agonista indireto. O objetivo do estudo foi avaliar o comportamento locomotor de ratos adultos e a participação de componentes celulares adenosinérgicos no cérebro dos animais após o tratamento de indução de sensibilização cruzada entre cafeína e metilfenidato. Ratos Wistar machos (21 dias), foram tratados com solução de cafeína (0,3 g/L) na garrafa de água (livre acesso) durante quatro semanas, após passarem por um período de suspensão da substância (washout) de 14 dias ingerindo água, no 15° dia os animais foram desafiados com metilfenidato intraperitoneal (1 mg/kg and 10mg/kg, i.p.) ou solução salina. Após 05 minutos do desafio com metilfenidato, foram administrados o inibidor da 5’-nucleotidase e antagonitas dos receptores de adenosina. 2 horas depois, os animais foram submetidos a avaliação comportamental no teste do campo aberto. 48 horas após a administração do metilfenidato os animais foram mortos e o hipocampo e estriado foram dissecados para posterior análise da atividade de ecto-nucleotidases, pela hidrólise de ATP, ADP e AMP (1 mM). A avaliação da atividade locomotora através da análise das explorações horizontais dos animais mostrou que metilfenidato não induziu alteração locomotora nas doses administradas. Porém, quando os animais foram tratados cronicamente com cafeína na adolescência e receberam uma dose aguda com metilfenidato (10 mg/kg) na vida adulta apresentaram hiperlocomoção, indicando a sensibilização cruzada. Nenhum inibidor ou antagonistas adenosinérgicos (AOPCP , CPT e ZM241385) foi capaz de alterar o efeito hiperlocomotor observado nos ratos tratados com metilfenidato 10 mg/kg que foram tratados cronicamente com cafeína na adolescência. Em relação a hidrólise de nucleotídeos, no estriado não houve diferença entre nenhum dos grupos em estudo, nem para hidrólise do ATP (atividade das NTPDases) nem para hidrólise de AMP (atividade da ecto-5´-nucleotidase). No hipocampo houve diminuição da hidrólise de ATP nos animais que ingeriram cafeína e foram tratados com metilfenidato 1 mg/kg, e a hidrólise do AMP diminuiu nos animais que ingeriram cafeína cronicamente e foram tratados com metilfenidato 1mg/kg e 10 mg/kg. Os resultados indicam que o uso crônico de cafeína, no presente estudo, pode ter gerado a adaptação do sistema adenosinérgico diminuindo a hidrólise de AMP e induzindo consequentemente, a redução da adenosina, na presença de um desafio estimulador desse sistema como o metilfenidato. Além disso, como previamente descrito na literatura, a cafeína apresentou efeitos de sensibilização cruzada com o metilfenidato. Porém, adicionais estudos são necessários para avaliar esta interação.

Bipolar disorder is a severe psychiatric disorder, multifactorial and highly disabling whose progression has been associated with apparently irreversible cognitive impairments. Is characterized by alternating episodes of mood (mania / hypomania and depression) that vary in intensity, duration and frequency. The objective of the present study was to evaluate the behavioral effects of acute treatment with olanzapine in animals chronically treated with methylphenidate. In order to do that, adult male Wistar rats were divided into two groups, animals that received acute administration of olanzapine in doses of 2mg/kg (n = 40) and 5mg/kg (n = 40). For the characterization of the model of mania, animals received methylphenidate (2,5mg/kg) administered intraperitoneally for seven consecutive days. The results show that olanzapine has antimanic effect observed in the number of crossing, rearings and groomings in the open-field habituation test, similar between the 2mg/kg and 5mg/kg. However, the acute administration of olanzapine, more significantly at a dose of 2mg/kg, showed amnesic effect, represented by lower recognition rate observed in the test object recognition. Together these results suggest that there is not an association between indicators of mania effects from administration of methylphenidate and performance in the memory test in experimental animals that received acute treatment of olanzapine. / Submitted by Rogele Pinheiro (rogele.pinheiro@unisul.br) on 2017-10-23T17:12:54Z No. of bitstreams: 1 106108_Fernanda.pdf: 374286 bytes, checksum: 6e12afbecf55c0e9f856f51b20025a2e (MD5) / Approved for entry into archive by Caroline Correa da Cruz (caroline.cruz@unisul.br) on 2017-10-23T20:15:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 106108_Fernanda.pdf: 374286 bytes, checksum: 6e12afbecf55c0e9f856f51b20025a2e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-23T20:15:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 106108_Fernanda.pdf: 374286 bytes, checksum: 6e12afbecf55c0e9f856f51b20025a2e (MD5) Previous issue date: 2012-11-19 / O transtorno do humor bipolar é um transtorno psiquiátrico grave, multifatorial e altamente incapacitante, sendo sua progressão associada a grandes prejuízos cognitivos aparentemente irreversíveis. É caracterizado por episódios alternados de humor (mania/hipomania e depressão) que variam em intensidade, duração e frequência. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos comportamentais do tratamento agudo de olanzapina em animais tratados cronicamente com metilfenidato. Para isso, ratos Wistar machos adultos foram divididos em dois grupos, animais que receberam administração aguda de olanzapina nas doses de 2mg/kg (n=40) e de 5mg/kg (n=40). Para a caracterização do modelo de mania, os animais receberam metilfenidato (2,5mg/kg), administrado por via intraperitoneal, durante sete dias consecutivos. Os resultados mostraram que a olanzapina exerce efeito antimaníaco observado no número de cruzamentos, movimentos de exploração e de auto-limpeza avaliados no teste de habituação ao campo aberto, de forma semelhante entre as doses de 2mg/kg e 5mg/kg. No entanto, a administração aguda de olanzapina, de forma mais expressiva na dose de 2mg/kg, apresentou efeito amnésico, representado pelo menor índice de reconhecimento observado no teste de reconhecimento de objetos. O conjunto destes resultados sugere que não existe associação entre efeitos indicadores de mania a partir da administração de metilfenidato e o melhor desempenho no teste de memória em animais experimentais que receberam tratamento agudo de olanzapina.

Esta tese investiga os efeitos do tratamento com lítio e metilfenidato sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos, e possíveis mecanismos associados ao ganho de peso induzido pelo tratamento com lítio. Ratos Wistar foram alimentados com ração contendo lítio (um protocolo que leva a litemia entre 0,6 e 1,2mEq/L) e receberam administrações intraperitoneais de metilfenidato na dose de 5mg/Kg. Observou-se um efeito do metilfenidato aumentando a atividade locomotora e as reações de orientação na tarefa do campo aberto, e reduzindo o tempo de imobilidade na tarefa do nado forçado, o que não foi influenciado pelo tratamento com lítio. Quando as duas substâncias foram administradas concomitantemente, observou-se um aumento no tempo gasto na área central do campo aberto. Não houve efeito significativo sobre medidas de estresse oxidativo. Observou-se um efeito do lítio aumentando as expressões de prazer em resposta à estimulação gustativa com sabor doce, aumentando o consumo de alimento doce e de ração normal e reduzindo a massa de tecido adiposo marrom abdominal. O tratamento com metilfenidato reduziu o efeito do lítio sobre o tecido adiposo. Conclui-se que a hiperatividade induzida por metilfenidato não apresenta validade preditiva como modelo de mania, que a administração conjunta de lítio e metilfenidato pode ter efeito ansiolítico na clínica, que um efeito neurotóxico do metilfenidato e neuroprotetor do lítio não podem ser demonstrados com o protocolo utilizado. Além disso, uma maior sensibilidade a estímulos gustativos hedônicos, levando a maior ingestão alimentar de alimentos hipercalóricos pode estar envolvida no ganho de peso com tratamento com lítio. / These studies were undertaken to investigate the effects of treatment with methylphenidate and lithium on behavioral and biochemical parameters, and possible mechanisms associated with lithium-induced weight gain. Male Wistar rats were fed with a lithium containing diet (a protocol that leads to serum levels between 0.6 and 1.2 mEq/L) and received intraperitoneal administration of methylphenidate at a dose of 5mg/kg. Methylphenidate treatment increased locomotor activity and rearings in the open field, and reduced the immobility time in the forced swimming task, whithout influence of lithium treatment. When the two substances were administered concomitantly, there was an increase in time spent in the central area of open field. There was no significant effect on measures of oxidative stress. We observed an effect of lithium increasing the expressions of pleasure in response to sweet taste, increasing the consumption of sweet food and normal food and reducing the abdominal brown adipose tissue. Methylphenidate treatment reduced the effect of lithium on adipose tissue. We conclude that hyperactivity induced by methylphenidate has no predictive validity as a model of mania, combined administration of lithium and methylphenidate may have anxiolytic effects, and neurotoxicity with methylphenidate and neuroprotection with lithium cannot be demonstrated with the protocol used. An increased sensitivity to gustatory hedonic stimuli, leading to increased food intake, may be involved in weight gain with lithium treatment.

Esta tese investiga os efeitos do tratamento com lítio e metilfenidato sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos, e possíveis mecanismos associados ao ganho de peso induzido pelo tratamento com lítio. Ratos Wistar foram alimentados com ração contendo lítio (um protocolo que leva a litemia entre 0,6 e 1,2mEq/L) e receberam administrações intraperitoneais de metilfenidato na dose de 5mg/Kg. Observou-se um efeito do metilfenidato aumentando a atividade locomotora e as reações de orientação na tarefa do campo aberto, e reduzindo o tempo de imobilidade na tarefa do nado forçado, o que não foi influenciado pelo tratamento com lítio. Quando as duas substâncias foram administradas concomitantemente, observou-se um aumento no tempo gasto na área central do campo aberto. Não houve efeito significativo sobre medidas de estresse oxidativo. Observou-se um efeito do lítio aumentando as expressões de prazer em resposta à estimulação gustativa com sabor doce, aumentando o consumo de alimento doce e de ração normal e reduzindo a massa de tecido adiposo marrom abdominal. O tratamento com metilfenidato reduziu o efeito do lítio sobre o tecido adiposo. Conclui-se que a hiperatividade induzida por metilfenidato não apresenta validade preditiva como modelo de mania, que a administração conjunta de lítio e metilfenidato pode ter efeito ansiolítico na clínica, que um efeito neurotóxico do metilfenidato e neuroprotetor do lítio não podem ser demonstrados com o protocolo utilizado. Além disso, uma maior sensibilidade a estímulos gustativos hedônicos, levando a maior ingestão alimentar de alimentos hipercalóricos pode estar envolvida no ganho de peso com tratamento com lítio. / These studies were undertaken to investigate the effects of treatment with methylphenidate and lithium on behavioral and biochemical parameters, and possible mechanisms associated with lithium-induced weight gain. Male Wistar rats were fed with a lithium containing diet (a protocol that leads to serum levels between 0.6 and 1.2 mEq/L) and received intraperitoneal administration of methylphenidate at a dose of 5mg/kg. Methylphenidate treatment increased locomotor activity and rearings in the open field, and reduced the immobility time in the forced swimming task, whithout influence of lithium treatment. When the two substances were administered concomitantly, there was an increase in time spent in the central area of open field. There was no significant effect on measures of oxidative stress. We observed an effect of lithium increasing the expressions of pleasure in response to sweet taste, increasing the consumption of sweet food and normal food and reducing the abdominal brown adipose tissue. Methylphenidate treatment reduced the effect of lithium on adipose tissue. We conclude that hyperactivity induced by methylphenidate has no predictive validity as a model of mania, combined administration of lithium and methylphenidate may have anxiolytic effects, and neurotoxicity with methylphenidate and neuroprotection with lithium cannot be demonstrated with the protocol used. An increased sensitivity to gustatory hedonic stimuli, leading to increased food intake, may be involved in weight gain with lithium treatment.

A presente tese aborda a comorbidade entre o Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) e o Transtorno por Uso de Substâncias Psicoativas (TUSP) em adolescentes. Não há uma concordância na literatura quanto ao TDAH ser um fator de risco independente para o TUSP, ao considerar-se o efeito concomitante de potenciais confundidores. Esta é uma questão relevante, pois se de fato existir uma relação causal entre ambos os diagnósticos, como o TDAH inicia antes dos sete anos de idade e apresenta tratamentos efetivos, há um longo intervalo de tempo para o fortalecimento da prevenção primária ao TUSP. Independentemente de uma relação causal entre TDAH e TUSP, a presença de TDAH piora o prognóstico do TUSP. Até o momento, medicações de primeira linha para o TDAH, como o metilfenidato (MFD), não foram avaliadas em adolescentes com esta comorbidade. Além disso, é importante saber se a capacidade do MFD em bloquear o transportador de dopamina (DAT) é preservada mediante a presença do diagnóstico de TUSP, tendo em vista que as substâncias psicoativas (SPAs) ativam o sistema dopaminérgico. Neste trabalho, através de um estudo de caso-controle com adolescentes oriundos da comunidade, o TDAH esteve significativamente associado ao TUSP, mesmo ajustando-se os resultados para potenciais confundidores, como o Transtorno de Conduta (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Ainda, adolescentes com a comorbidade TDAH e TUSP participaram de um protocolo medicamentoso crossover, comparando o MFD-SODAS ao placebo, constatando-se um efeito significativo do tratamento com MFD-SODAS sobre os sintomas do TDAH (p < 0.001). Por fim, a ligação do MFD-SODAS ao DAT em adolescentes com TDAH e TUSP foi avaliada através de Tomografia Computadorizada por Emissão de Fótons (SPECT) com o 7 radiofármaco [99mTc]TRODAT-1 (radiofármaco com elevada afinidade pelo DAT). Após três semanas de uso de MFD-SODAS, houve uma redução significativa na disponibilidade do DAT em ambos caudato e putâmen, bilateralmente (p < 0.001 em todas as análises), concomitante a uma melhora clínica nos sintomas do TDAH, demonstrando que a medicação manteve o seu mecanismo de ação mesmo mediante o uso de SPAs. Concluindo, esta tese contribuiu com dados inéditos sobre a associação entre TDAH e TUSP no nosso contexto. Até onde saibamos, este foi o primeiro estudo a documentar o efeito do tratamento com MFD em adolescentes com TDAH e TUSP. Sobretudo, através do estudo de SPECT com [99mTc]TRODAT-1, pela primeira vez foi demonstrada a ação do MFD no DAT em sujeitos com TDAH e TUSP, o que é de suma importância para a base teórica dos protocolos clínicos de tratamento de TDAH em sujeitos com TUSP, área atualmente caracterizada pela escassez de estudos, sobretudo em adolescentes. / This study approaches the comorbitidy between Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) and Substance Use Disorders (SUD) in adolescents. Up to now, there is no agreement in the literature whether ADHD would be an independent risk for the development of SUD, when results are adjusted to the presence of other covariates, such as Conduct Disorder (CD). This is a relevant issue, since ADHD has a very young age of onset and has effective treatments, allowing a long time interval for primary preventive interventions to SUD. Anyway, it is well established that the presence of ADHD is associated to a worst SUD prognosis in adolescents. However, first line medications for ADHD, such as methylphenidate (MPH), were not evaluated in adolescents with additional SUD. Moreover, it is important to know if MPH still blocks the dopamine transporter (DAT) in the presence of a SUD diagnosis, since most abused drugs also activates the dopaminergic system. In our study, through a case-control, community-based protocol, adolescents with ADHD presented a significantly higher odds ratio (OR) for illicit SUD than youths without ADHD even after adjusting for potential confounders, such as CD (OR=9.12; CI95% = 2.84-29.31 p < 0.01). Adolescents with both ADHD and SUD underwent a 6-week, single-blind, placebo-controlled crossover study assessing efficacy of escalated doses of MPH-SODAS on ADHD symptoms. In this pharmacological trial, subjects had a significantly higher reduction in the Swanson, Nolan and Pelham Scale – version IV (SNAP-IV) and Clinical Global Impression (CGI) scores (p<0.001 for all analyses) during MPH-SODAS treatment when compared to placebo. At last, subjects underwent two single photon emission computed tomography (SPECT) scans with [Tc99m]TRODAT-1, at baseline and after 3 weeks on MPH-SODAS, to assess MPH 9 binding at DAT. Clinical assessment for ADHD relied on SNAP-IV scale. After 3 weeks on MPH-SODAS, there was a significant reduction of SNAP-IV total scores (p < 0.001), and significant reductions of DAT Binding Potential at the left and right caudate. Similar decreases were found at the left and right putamen (p<0.001 for all analyses). In conclusion, this research line provided new data on the association of ADHD and SUD in our context. To the best of our knowledge, for the first time it was documented the effect of MPH on ADHD under current drug use, in adolescents. Also, we showed that MPH kept blocking DAT, similarly to what is found in ADHD patients without SUD comorbidity, providing neurobiological support for trials with stimulants in adolescents with ADHD+SUD.

O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma condição que pode ser caracterizada pela falta de atenção, impulsividade e hiperatividade. A fisiopatologia do TDAH está relacionada, principalmente, a alterações no sistema dopaminérgico, noradrenérgico e serotoninérgico do sistema nervoso central. Dentre os tratamentos utilizados destaca-se a farmacoterapia com metilfenidato, potencial droga de abuso, que age como inibidor da recaptação de dopamina, noradrenalina e serotonina; por outro lado, o sal de sibutramina monoidratada, que possui mecanismo de ação farmacológico semelhante nestes sistemas de neurotransmissão central, ainda não teve sua utilização testada em um modelo do TDAH. Assim, o objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos da administração prolongada (28 32 dias) de sibutramina e de metilfenidato em modelo animal do TDAH induzido pela exposição ao etanol no período pós-natal em camundongos, avaliando-se o ganho de peso semanal, o consumo de água e de ração, bem como o comportamento animal, por meio da avaliação geral no campo aberto e nos testes do labirinto em cruz elevado, da suspensão pela cauda, do reconhecimento de objetos e do labirinto em T. Foram avaliados também os níveis dos neurotransmissores e seus metabólitos em diferentes estruturas cerebrais. Os resultados mostraram que o modelo animal do TDAH induzido pela exposição ao etanol no período pós-natal apresentou hipoatividade no campo aberto seguida de aumento da atividade, não apresentou alterações nos níveis de ansiedade no labirinto em cruz elevado, como também mostrou comportamento tipo-depressivo no teste de suspensão pela cauda e marcante déficit na memória de trabalho e atenção no teste de reconhecimento de objetos e labirinto em T. Em relação ao tratamento prolongado com sibutramina e metilfenidato, não foram observadas alterações no ganho de peso semanal e consumo de água e ração. No campo aberto o metilfenidato normalizou a atividade dos camundongos, enquanto a sibutramina causou hiperatividade. No labirinto em cruz elevado não foram observadas alterações nos níveis de ansiedade. No teste de suspensão pela cauda o metilfenidato ocasionou comportamento tipo-depressivo nos camundongos salina, enquanto a sibutramina reverteu os efeitos depressivos dos etanol. O metilfenidato melhorou a memória de trabalho e atenção dos camundongos que receberam etanol tanto no teste de reconhecimento de objetos quanto no labirinto em T, já a sibutramina foi capaz de fazê-lo apenas no labirinto em T. / The attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a condition that can be characterized by the lack of attention, impulsivity and hyperactivity. The pathophysiology of ADHD is related mainly to changes in the dopaminergic system, noradrenergic and serotoninergic of central nervous system. Among the treatments used stands out the pharmacotherapy with methylphenidate, potential drug of abuse, which acts as an inhibitor of the reuptake of dopamine, noradrenaline and serotonin; on the other hand, the salt of sibutramine monohydrate, which has a pharmacological mechanism of action similar in these systems of central neurotransmission, have not had their use tested in a model of ADHD. Thus, the objective of this work was to study the effects of prolonged administration (28 - 32 days) of sibutramine and methylphenidate in an animal model of ADHD induced by exposure to ethanol in the postnatal period in mice, evaluating the weight gain weekly, the consumption of water and feed, as well as animal behavior, through the general assessment in open field, and in the elevated plus maze, and in the tests of tail suspension, the recognition of objects and the T maze. We evaluated the levels of neurotransmitters and their metabolites in different brain structures. The results showed that the animal model of ADHD induced by exposure to ethanol in the postnatal period showed hypoactivity in the open field followed by increased activity, showed no changes in the levels of anxiety in the elevated plus maze, as also shown depressive-like behavior in the tail suspension test and striking deficit in working memory and attention in the test of recognition of objects and T maze. In relation to the prolonged treatment with sibutramine and methylphenidate, no alterations were observed in weight gain weekly, and consumption of water and food. In the open field, methylphenidate normalized the activity of mice, while sibutramine caused hyperactivity. In the elevated plus maze no changes were observed in anxiety levels. In the tail suspension test methylphenidate caused depressive-like behavior in mice salina, while sibutramine reversed the effects of depression of ethanol. Methylphenidate has improved the working memory and attention of mice that received ethanol both in the test of recognition of objects as the maze in T, since sibutramine was able to do it only in the maze in T.

O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é uma condição que pode ser caracterizada pela falta de atenção, impulsividade e hiperatividade. A fisiopatologia do TDAH está relacionada, principalmente, a alterações no sistema dopaminérgico, noradrenérgico e serotoninérgico do sistema nervoso central. Dentre os tratamentos utilizados destaca-se a farmacoterapia com metilfenidato, potencial droga de abuso, que age como inibidor da recaptação de dopamina, noradrenalina e serotonina; por outro lado, o sal de sibutramina monoidratada, que possui mecanismo de ação farmacológico semelhante nestes sistemas de neurotransmissão central, ainda não teve sua utilização testada em um modelo do TDAH. Assim, o objetivo deste trabalho foi estudar os efeitos da administração prolongada (28 32 dias) de sibutramina e de metilfenidato em modelo animal do TDAH induzido pela exposição ao etanol no período pós-natal em camundongos, avaliando-se o ganho de peso semanal, o consumo de água e de ração, bem como o comportamento animal, por meio da avaliação geral no campo aberto e nos testes do labirinto em cruz elevado, da suspensão pela cauda, do reconhecimento de objetos e do labirinto em T. Foram avaliados também os níveis dos neurotransmissores e seus metabólitos em diferentes estruturas cerebrais. Os resultados mostraram que o modelo animal do TDAH induzido pela exposição ao etanol no período pós-natal apresentou hipoatividade no campo aberto seguida de aumento da atividade, não apresentou alterações nos níveis de ansiedade no labirinto em cruz elevado, como também mostrou comportamento tipo-depressivo no teste de suspensão pela cauda e marcante déficit na memória de trabalho e atenção no teste de reconhecimento de objetos e labirinto em T. Em relação ao tratamento prolongado com sibutramina e metilfenidato, não foram observadas alterações no ganho de peso semanal e consumo de água e ração. No campo aberto o metilfenidato normalizou a atividade dos camundongos, enquanto a sibutramina causou hiperatividade. No labirinto em cruz elevado não foram observadas alterações nos níveis de ansiedade. No teste de suspensão pela cauda o metilfenidato ocasionou comportamento tipo-depressivo nos camundongos salina, enquanto a sibutramina reverteu os efeitos depressivos dos etanol. O metilfenidato melhorou a memória de trabalho e atenção dos camundongos que receberam etanol tanto no teste de reconhecimento de objetos quanto no labirinto em T, já a sibutramina foi capaz de fazê-lo apenas no labirinto em T. / The attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a condition that can be characterized by the lack of attention, impulsivity and hyperactivity. The pathophysiology of ADHD is related mainly to changes in the dopaminergic system, noradrenergic and serotoninergic of central nervous system. Among the treatments used stands out the pharmacotherapy with methylphenidate, potential drug of abuse, which acts as an inhibitor of the reuptake of dopamine, noradrenaline and serotonin; on the other hand, the salt of sibutramine monohydrate, which has a pharmacological mechanism of action similar in these systems of central neurotransmission, have not had their use tested in a model of ADHD. Thus, the objective of this work was to study the effects of prolonged administration (28 - 32 days) of sibutramine and methylphenidate in an animal model of ADHD induced by exposure to ethanol in the postnatal period in mice, evaluating the weight gain weekly, the consumption of water and feed, as well as animal behavior, through the general assessment in open field, and in the elevated plus maze, and in the tests of tail suspension, the recognition of objects and the T maze. We evaluated the levels of neurotransmitters and their metabolites in different brain structures. The results showed that the animal model of ADHD induced by exposure to ethanol in the postnatal period showed hypoactivity in the open field followed by increased activity, showed no changes in the levels of anxiety in the elevated plus maze, as also shown depressive-like behavior in the tail suspension test and striking deficit in working memory and attention in the test of recognition of objects and T maze. In relation to the prolonged treatment with sibutramine and methylphenidate, no alterations were observed in weight gain weekly, and consumption of water and food. In the open field, methylphenidate normalized the activity of mice, while sibutramine caused hyperactivity. In the elevated plus maze no changes were observed in anxiety levels. In the tail suspension test methylphenidate caused depressive-like behavior in mice salina, while sibutramine reversed the effects of depression of ethanol. Methylphenidate has improved the working memory and attention of mice that received ethanol both in the test of recognition of objects as the maze in T, since sibutramine was able to do it only in the maze in T.

O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está entre as doenças psiquiátricas mais comuns na infância e adolescência. O TDAH é uma doença bastante heterogênea caracterizada por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade, determinando prejuízo significativo na qualidade de vida dos pacientes. O metilfenidato (MFD) é o fármaco estimulante mais utilizado e o único disponível no Brasil para o tratamento do TDAH, possuindo grande efetividade no tratamento dos sintomas. Embora os efeitos adversos do metilfenidato não sejam graves, eles podem ter impacto em curto e em longo prazo nos domínios do funcionamento. O efeito adverso mais relatado durante o tratamento é a redução de apetite com perda de peso. O gene CES1 codifica a enzima responsável pela hidrólise do MFD ao metabólito inativo ácido ritalínico antes de entrar na corrente sanguínea. Apesar de vários estudos farmacogenéticos do TDAH já terem sido publicados, pouca atenção foi dedicada à variabilidade da farmacocinética do MFD. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre o polimorfismo -75T>G (rs3815583) no gene CES1 e a redução de apetite em crianças com TDAH. Um total de 213 crianças com TDAH preencheram os critérios de inclusão para participar do estudo. O diagnóstico de TDAH e suas comorbidades foram realizados através de três estágios, previamente descritos na literatura. As dosagens de metilfenidato foram aumentadas até não haver mais melhora clínica ou até existirem efeitos adversos significativos (doses acima de 0,3 mg/kg/dia). A medida dos efeitos adversos foi baseada na Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS) e aplicada por psiquiatras, sem o conhecimento prévio dos genótipos, antes do tratamento, no primeiro e terceiro mês de tratamento. Uma piora significante nos escores redução do apetite desde o início até o primeiro e terceiro mês de tratamento [n = 205; F (2,270) = 82,07, p <0,001] foram observados. O alelo G foi significativamente associado com redução do apetite durante o tratamento [F (1,197) = 4,04, p = 0,046]. Uma interação significativa entre o alelo G e o tempo de tratamento também foi observada [F (2,265) = 3,71, p = 0,026]. Portadores do alelo G apresentavam 3,5 vezes o risco de maiores escores de redução do apetite comparados com indivíduos homozigotos para o alelo T (OR = 3,47, 95% (CI) = 1,38-8,77, p = 0,009). Os resultados sugerem uma influência do polimorfismo -75 T> G do gene CES1 na piora da redução de apetite durante o tratamento com MFD em crianças com TDAH. Este é o primeiro estudo farmacogenético de uma associação de efeitos adversos ao MFD com um gene envolvido na farmacocinética deste fármaco, portanto, a replicação é necessária. / Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most prevalent psychiatry disorders in childhood and adolescence, affecting 5.3% of children worldwide. ADHD is a very heterogeneous disorder characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity determining significant impairment across the life cycle. Methylphenidate (MPH) is the most widely and the only prescribed stimulant drug for ADHD treatment in Brazil, and it has great effectiveness on the treatment for ADHD symptoms. Although adverse effects of methylphenidate are mild, they can have an impact on the short and long term domains of functioning. The most frequently reported adverse effect during treatment is appetite reduction with weight loss. The CES1 gene encodes the enzyme responsible for hydrolysis of the inactive metabolite MPH to ritalin acid before entering the systemic circulation. Although several ADHD pharmacogenetic studies have been published, little attention has been paid to the genetic variability associated with MPH pharmacokinetics. The aim of the present study was to evaluate the association between the -75 T>G (rs3815583) polymorphism CES1 and appetite reduction in children with ADHD. A total of 213 children with ADHD fulfilled inclusion criteria to participate in the study. A consensus diagnosis of ADHD with or without comorbidity was achieved through a three-stage process, as previously described in the literature. Dosages of short-acting MPH were augmented until no further clinical improvement was detected or until there were significant adverse events (MPH dose always > 0.3 mg/kg/day). The primary outcome measured was the parent-rated Barkley Stimulant Side Effect Rating Scale (BSSERS). The scale was applied by child psychiatrists blinded to genotype at baseline and at 1 and 3 months of treatment. A significant worsening in appetite reduction scores from baseline to the first and three months of treatment [n = 205; F (2,270) = 82.07, p<.001] were observed. The G allele was significantly associated with appetite reduction scores during treatment [F (1,197) =4.04, p = .046]. A significant interaction between the G allele and treatment over time for appetite reduction scores was also observed [F (2,265) = 3.71, p = .026]. G allele carriers presented 3.5 times the risk to develop the highest scores of appetite reduction when compared with subjects homozygous for the T allele (OR=3.47, 95% (CI) = 1.38 - 8.77, p = .009). The present results suggest an influence of the CES1 –75 T>G on appetite reduction worsening of with MPH treatment in children with ADHD. This is the first pharmacogenetic report of an association of MPH side effects with a gene involved in the pharmacokinetics of this drug, therefore replication is warranted.

Submitted by Cristiane Chim (cristiane.chim@ucpel.edu.br) on 2017-11-29T11:56:08Z No. of bitstreams: 1 Thiago Donassolo.pdf: 1318061 bytes, checksum: 41a45fe910384bf462ff590b13a1a1e5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-29T11:56:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thiago Donassolo.pdf: 1318061 bytes, checksum: 41a45fe910384bf462ff590b13a1a1e5 (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / Methylphenidate is utilized for the treatment of Attention Deficit and Hyperactivity Disorder (ADHD). However, the demand for cognitive enhancement may be contributing to the dissemination of this substance among students. This study aimed to identify prevalence of methylphenidate use among students and investigate if the use of this drug is associated with ADHD indicative. This was a cross-sectional study with 178 students enrolled in preparatory courses for public tenders, in the city of Porto Alegre/RS. Methylphenidate use prevalence and frequency, form of access to the drug and associated factors were obtained with objective questions. ADHD indicative was measured by the Adult Self Report Scale (ASRS-18) and self-report of previous diagnosis. Lifetime methylphenidate use prevalence among the 178 students was 18.5%. The substance was used at least once in the last 30 days by 8.5% of the sample. Previous ADHD diagnosis was referred by 10.7% of the group, while disorder indicative by the ASRS was identified in 19.1% subjects. Individuals with indicative by the ASRS or self-reported previous diagnosis were a total of 24.7%. Indicative by the ASRS combined with self-report of previous ADHD diagnosis was found in 5.1% of students. The medication was obtained with prescription and for ADHD treatment by 30.3% of the individuals. There was statistically significant association between methylphenidate-based medication use and indicative of ADHD. Use of methylphenidate is associated with ADHD indicative. Individuals without clinical justification have already used the substance for cognitive enhancement and there was high prevalence of methylphenidate use among participants. / O metilfenidato é utilizado para o tratamento de transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). Contudo, a busca por melhoramento cognitivo pode estar contribuindo para o aumento do consumo dessa substância entre estudantes. Este estudo teve como objetivo identificar a prevalência do uso de metilfenidato entre estudantes e investigar se a utilização desse fármaco está associada ao indicativo de TDAH. Foi realizado de forma transversal com 178 alunos matriculados em cursos preparatórios para concursos públicos, na cidade de Porto Alegre/RS. A prevalência do uso de metilfenidato e frequência, a forma de acesso ao medicamento e os fatores associados foram obtidos por meio de questões objetivas. O indicativo de TDAH foi aferido pela Adult Self Report Scale (ASRS-18) e relato de diagnóstico prévio. Entre os 178 estudantes, a prevalência do uso de metilfenidato durante a vida foi de 18.5% e 8.5% nos últimos 30 dias. O diagnóstico prévio de TDAH foi referido por 10.7% do grupo, enquanto o indicativo do transtorno pela escala ASRS foi identificado em 19.1% dos sujeitos. Indivíduos com indicativo pela escala ASRS ou diagnóstico referido somaram 24,7%. 5,1% dos estudantes mencionaram diagnóstico prévio de TDAH e também receberam indicativo do transtorno pela ASRS. 30.3% obtiveram a medicação com receita médica e para o tratamento do TDAH. Houve associação estatisticamente significativa do uso de metilfenidato com o indicativo de Déficit de Atenção e Hiperatividade. A utilização de metilfenidato está associada ao indicativo de TDAH. Indivíduos sem justificativa clínica já fizeram uso da substância para melhoramento cognitivo e foi identificada elevada prevalência de utilização do medicamento entre os participantes.

Existem muitos tratamentos para o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) em adultos. O metilfenidato é a medicação mais estudada neste transtorno. Embora eficaz, pouco se sabe sobre os fatores associados ao início e ao abandono do metilfenidato em adultos com TDAH. Diversas variáveis sócio-demográficas e clínicas associadas ao início e à permanência em uso de metilfenidato foram avaliadas neste estudo prospectivo de adultos atendidos em um ambulatório especializado em TDAH. Foram diagnosticados 320 pacientes de acordo com os critérios do DSM-IV. O diagnóstico de TDAH foi realizado com a versão para o português do K-SADS, adaptada para adultos. A presença de comorbidades psiquiátricas do eixo I foi avaliada através do SCID-IV. Variáveis categóricas foram analisadas pelo teste do qui-quadrado, seguido de análise dos resíduos. As associações significativas (p ≤ 0,05) foram incluídas conjuntamente em uma regressão logística. Variáveis contínuas foram analisadas através de ANOVA. O abandono pré-tratamento com metilfenidato esteve associado aos diagnósticos de transtorno bipolar e de pânico em remissão e aos diagnósticos atuais de depressão maior, abuso de álcool e transtorno opositor desafiante. A fobia social (atual e em remissão) foi associada ao abandono do tratamento após o início do metilfenidato. Fatores sócio-demográficos e gravidade do TDAH não foram associados aos desfechos estudados. Os achados deste estudo sugerem que as comorbidades desempenham um papel importante no desfecho do tratamento do TDAH em adultos. / There are many treatments available to adult Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). The most studied medication in this disorder is methylphenidate. Although effective, little is known about factors associated to pretreatment attrition and dropout from methylphenidate in adults with ADHD. The present study evaluates several sociodemographic and clinical variables possibly associated to pretreatment attrition (non-attendance and refusal) and dropout from methylphenidate in a sample of adult ADHD patients in a prospective naturalistic design. Three hundred and twenty subjects were evaluated according DSM-IV criteria. ADHD diagnosis was performed with the Portuguese version of KSADS adapted to adults and the presence of Axis 1 psychiatric comorbidities was evaluated with SCID-IV. Comparisons between categorical variables were performed with the chi-square test followed by residual analysis. All significant associations (p ≤ 0.05) were included in a logistic regression analysis. Continuous variables were analyzed by ANOVA. Non-attendance was more common among patients with lifetime diagnoses of bipolar and panic disorders, and current diagnoses of major depressive episode, alcohol abuse and oppositional defiant disorder. Dropout was associated with current and lifetime social phobia. Sociodemographic factors and ADHD severity were not associated to treatment outcomes. The present findings suggest that psychiatric comorbid disorders have a major role in methylphenidate outcomes in adults with ADHD.