A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por um quadro clínico complexo e multifatorial, que envolve perdas cognitivas, déficit de memória e prejuízo na convivência social, observadas mais precocemente nessa população. O tecido cerebral dos portadores apresenta perdas neurais, disfunções neurovasculares, processos inflamatórios, gliose e lesões características da doença como as placas neuríticas e os emaranhados neurofibrilares. Ademais, as evidências apontam para similaridade entre DA e a demência induzida por diabetes mellitus, visto haver uma relação direta que liga a resistência e a deficiência na sinalização da insulina, com as mudanças no metabolismo da glicose. Essas alterações resultam em redução no estado de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina das proteínas intracelulares, ativação das células gliais e o desequilíbrio homeostático na relação entre cinase/fosfatase desencadeada pela redução de metabólitos endógenos e aumento de cálcio intracelular. A resposta direta dessas mudanças é caracterizada pela expressão de marcadores celulares e liberação de mediadores inflamatórios que contribuem para a progressão e severidade da doença. Ainda, interações entre variações metabólicas e a ativação inflamatória alteram o microambiente do sistema nervoso central, ativando aguda e cronicamente astrócitos e microglia. Neste estudo investigamos a hipótese de que a infusão intracerebroventricular da estreptozotocina (STZ) desencadeia alterações patofisiológicas e moleculares em hipocampos. Em nossos experimentos, foram avaliadas as mudanças promovidas pela infusão de STZ após 1 e 4 semanas. Nossos resultados demonstram que a STZ afeta elementos importantes na via de sinalização da insulina no hipocampo, declínio da funções cognitivas e alterações neuroquímicas. Demonstramos que o grupo STZ apresentou níveis elevados da serina 307 do IRS-1 e redução na captação de glicose no hipocampo, possivelmente, através da resistência local à insulina e por disfunções astrocíticas. Além disso, demonstramos o impacto da ativação excessiva da calcineurina e a sinalização do fator nuclear de ativação das células T (NFAT), têm consequências a curto e longo prazo na progressão dos processos neurodegenerativos observados no modelo de DA esporádico. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a complex and multifactorial clinical presentation, which includes cognitive loss, memory deficits, and impairment in social coexistence, observed earlier in this population. The patients’ brain tissue presents neural losses, neurovascular dysfunctions, inflammatory processes, gliosis, and characteristic lesions of the disease, such as senile plaques and neurofibrillary tangles. In addition, the evidence indicates to similarity shared AD and dementia induced by diabetes mellitus by occur a direct relationship of insulin resistance and deficiency in insulin signaling with changes in glucose metabolism. These changes result in lower levels of protein modified by glycosylation with O-linked β-N-acetyl-glucosamine of intracellular, in activation of glial cells, and homeostatic imbalance in the kinase/phosphatase relationship triggered by the decrease of endogenous metabolites and increase of intracellular calcium. The direct response of these changes is characterized by the expression of cellular markers and the release of inflammatory mediators that contribute to the progression and severity of the disease. Furthermore, interactions among metabolic variations and inflammatory activation alter the microenvironment of the central nervous system, activating acute and chronic astrocytes and microglia. We hypothesized that intracerebroventricular infusion of streptozotocin (STZ) triggers pathophysiological and molecular changes in hippocampus. The changes promoted by the STZ infusion were evaluated after one and four weeks. Our results show that insulin STZ affects important elements of the insulin-signaling pathway in the hippocampus, cognitive decline and neurochemical changes. Here, we show that STZ group had elevated levels of serine 307 phosphorylation of IRS-1 and decrease in the uptake of glucose into the hippocampus, possibly, through local resistance to insulin and by astrocytic dysfunction. In addition, these results indicate that aberrant calcineurin activation and nuclear factor of activated T cells (NFAT) signaling develop earlier and later consequences in the progression of the neurodegenerative processes observed in the sporadic AD model.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.lume.ufrgs.br:10183/175096 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Santos, João Paulo Almeida dos |
| Contributors | Goncalves, Carlos Alberto Saraiva |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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