O telúrio é um elemento raro usado como componente industrial de muitas ligas. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que compostos orgânicos do telúrio são neurotóxicos, entre eles podemos destacar o ditelureto de difenila [(PhTe)2]. Os efeitos provocados por esse organotelureto nos diferentes sistemas são importantes, no entanto, os observados no SNC são particularmente marcantes. Relatos têm demonstrado que o (PhTe)2 pode causar alterações no estado de fosforilação dos filamentos intermediários (FIs) neuronais e gliais, sendo os neurônios e astrócitos importantes alvos desse neurotoxicante. Considerando que o citoesqueleto é um importante alvo de neurotoxinas, nosso trabalho estudou o efeito do (PhTe)2 sobre alguns parâmetros bioquímicos do citoesqueleto neural. Ratos submetidos a uma injeção subcutânea de (PhTe)2 apresentaram alteração na fosforilação e/ou expressão das subunidades dos neurofilamentos (NF-H, NF-M e NF-L), da GFAP e da vimentina, bem como ativação das vias das MAPK e da PKA. Essas modificações são dependentes da estrutura estudada (cerebelo ou estriado) e da idade do animal. Além disso, uma única administração de (PhTe)2 em ratos jovens provocou morte neuronal e astrogliose. Quando o (PhTe)2 é administrado nas ratas mães durante os primeiros 14 dias de lactação verificamos que ocorre uma modificação no sistema fosforilante associado aos FIs nos filhotes, novamente de uma maneira estrutura (córtex cerebral, hipocampo, estrido ou cerebelo) e idade dependente. Além disso, verificou-se que esse organocalcogênio injetado nas ratas mães também age sobre as vias das MAPK e da PKA. Estudos in vitro mostraram que esse composto orgânico do telúrio causa hipofosforilação dos FIs neuronais e gliais no córtex cerebral. Esse efeito é mediado por alteração homeostase do cálcio e do glutamato, bem como pela inibição da PKA, alteração da fosforilação da proteína DARPP-32(Thr34) e ativação da PP1. No hipocampo temos uma ativação dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos e metabotrópicos, acarretando uma alteração na homeostase do cálcio e ativação da PKC, PKCaMII e via das MAPK, conduzindo a um aumento de fosforilação dos FIs neuronais e gliais. Nossos resultados mostraram, portanto, que o (PhTe)2 altera a homeostase do citoesqueleto cerebral e que essa modificação é dependente do desenvolvimento do animal, da estrutura cerebral estudada, bem como da maneira de contato com esse neurotoxicante. Além disso, verificou-se o envolvimento de várias vias de sinalização nas ações desencadeadas pelo composto orgânico do telúrio sobre os FIs, estando elas muitas vezes interligadas. Esses resultados podem contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos em uma intoxicação com compostos de telúrio, sendo que o desequilíbrio do citoesqueleto pode estar associado à neurotoxicidade desse organotelureto. / Tellurium is a rare element used as a component of many industrial alloys. In vivo and in vitro studies have demonstrated that organic tellurium compounds are neurotoxic. We can highlight the organic coumpoud diphenyl ditelluride [(PhTe)2]. The effects caused by this organoteluride in different systems are important, however, the effects observed in the CNS are particularly striking. Reports have shown that (PhTe)2 can induces changes in the phosphorylation state of neuronal and glial intermediate filaments (IFs). The neurons and astrocytes are important targets of this neurotoxin. Considering that the cytoskeleton is an important target for neurotoxins, the aim of the present study was studied the effect of (PhTe)2 on some biochemical parameters of the neural cytoskeleton. Rats treated with a single subcutaneous (s.c.) injection of (PhTe)2 showed changes in the phosphorylation and / or expression of neurofilament subunit (NF-H, NF-M and NF-L), GFAP and vimentin, as well as activation of the MAPK pathway and PKA. These changes are dependent on the structure studied (cerebellum or striatum) and age of the animal. Furthermore, a single administration (PhTe)2 in young rats caused neuronal death and astrogliosis. When (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation we observed a change in the phosphorylating system associated with IFs in pups. This effect is dependent of the structure studied and the developmental stages of the pups. Furthermore, it was found that (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation also acts on the MAPK pathway and in the PKA. In vitro studies showed that the organic tellurium causes hipophosphorylation of the neuronal and glial IFs proteins in the cerebral cortex. This effect is mediated by change in calcium and glutamate homeostasis, inhibition of PKA, desphosphorylation of the protein DARPP-32 (Thr34) and activation of PP1. In the hippocampus have an activation of ionotropic and metabotropic glutamatergic receptors, causing an alteration in calcium homeostasis and activation of PKC, PKCaMII and MAPK pathway, leading to increased phosphorylation of neuronal and glial IFs. The results of this work showed that the (PhTe)2 changes cytoskeletal homeostasis in brain. This modification is dependent of the animal development, the brain structure studied, as well as the way of contact with the neurotoxin. Moreover, there is the involvement of different signaling pathways in the action of (PhTe)2 and they are often interconnected. These results may contribute to a better understanding of mechanisms involved in intoxication with tellurium compounds. The imbalance of the cytoskeleton may be associated with neurotoxicity of this organochalcogenide.

O telúrio é um elemento raro usado como componente industrial de muitas ligas. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que compostos orgânicos do telúrio são neurotóxicos, entre eles podemos destacar o ditelureto de difenila [(PhTe)2]. Os efeitos provocados por esse organotelureto nos diferentes sistemas são importantes, no entanto, os observados no SNC são particularmente marcantes. Relatos têm demonstrado que o (PhTe)2 pode causar alterações no estado de fosforilação dos filamentos intermediários (FIs) neuronais e gliais, sendo os neurônios e astrócitos importantes alvos desse neurotoxicante. Considerando que o citoesqueleto é um importante alvo de neurotoxinas, nosso trabalho estudou o efeito do (PhTe)2 sobre alguns parâmetros bioquímicos do citoesqueleto neural. Ratos submetidos a uma injeção subcutânea de (PhTe)2 apresentaram alteração na fosforilação e/ou expressão das subunidades dos neurofilamentos (NF-H, NF-M e NF-L), da GFAP e da vimentina, bem como ativação das vias das MAPK e da PKA. Essas modificações são dependentes da estrutura estudada (cerebelo ou estriado) e da idade do animal. Além disso, uma única administração de (PhTe)2 em ratos jovens provocou morte neuronal e astrogliose. Quando o (PhTe)2 é administrado nas ratas mães durante os primeiros 14 dias de lactação verificamos que ocorre uma modificação no sistema fosforilante associado aos FIs nos filhotes, novamente de uma maneira estrutura (córtex cerebral, hipocampo, estrido ou cerebelo) e idade dependente. Além disso, verificou-se que esse organocalcogênio injetado nas ratas mães também age sobre as vias das MAPK e da PKA. Estudos in vitro mostraram que esse composto orgânico do telúrio causa hipofosforilação dos FIs neuronais e gliais no córtex cerebral. Esse efeito é mediado por alteração homeostase do cálcio e do glutamato, bem como pela inibição da PKA, alteração da fosforilação da proteína DARPP-32(Thr34) e ativação da PP1. No hipocampo temos uma ativação dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos e metabotrópicos, acarretando uma alteração na homeostase do cálcio e ativação da PKC, PKCaMII e via das MAPK, conduzindo a um aumento de fosforilação dos FIs neuronais e gliais. Nossos resultados mostraram, portanto, que o (PhTe)2 altera a homeostase do citoesqueleto cerebral e que essa modificação é dependente do desenvolvimento do animal, da estrutura cerebral estudada, bem como da maneira de contato com esse neurotoxicante. Além disso, verificou-se o envolvimento de várias vias de sinalização nas ações desencadeadas pelo composto orgânico do telúrio sobre os FIs, estando elas muitas vezes interligadas. Esses resultados podem contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos em uma intoxicação com compostos de telúrio, sendo que o desequilíbrio do citoesqueleto pode estar associado à neurotoxicidade desse organotelureto. / Tellurium is a rare element used as a component of many industrial alloys. In vivo and in vitro studies have demonstrated that organic tellurium compounds are neurotoxic. We can highlight the organic coumpoud diphenyl ditelluride [(PhTe)2]. The effects caused by this organoteluride in different systems are important, however, the effects observed in the CNS are particularly striking. Reports have shown that (PhTe)2 can induces changes in the phosphorylation state of neuronal and glial intermediate filaments (IFs). The neurons and astrocytes are important targets of this neurotoxin. Considering that the cytoskeleton is an important target for neurotoxins, the aim of the present study was studied the effect of (PhTe)2 on some biochemical parameters of the neural cytoskeleton. Rats treated with a single subcutaneous (s.c.) injection of (PhTe)2 showed changes in the phosphorylation and / or expression of neurofilament subunit (NF-H, NF-M and NF-L), GFAP and vimentin, as well as activation of the MAPK pathway and PKA. These changes are dependent on the structure studied (cerebellum or striatum) and age of the animal. Furthermore, a single administration (PhTe)2 in young rats caused neuronal death and astrogliosis. When (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation we observed a change in the phosphorylating system associated with IFs in pups. This effect is dependent of the structure studied and the developmental stages of the pups. Furthermore, it was found that (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation also acts on the MAPK pathway and in the PKA. In vitro studies showed that the organic tellurium causes hipophosphorylation of the neuronal and glial IFs proteins in the cerebral cortex. This effect is mediated by change in calcium and glutamate homeostasis, inhibition of PKA, desphosphorylation of the protein DARPP-32 (Thr34) and activation of PP1. In the hippocampus have an activation of ionotropic and metabotropic glutamatergic receptors, causing an alteration in calcium homeostasis and activation of PKC, PKCaMII and MAPK pathway, leading to increased phosphorylation of neuronal and glial IFs. The results of this work showed that the (PhTe)2 changes cytoskeletal homeostasis in brain. This modification is dependent of the animal development, the brain structure studied, as well as the way of contact with the neurotoxin. Moreover, there is the involvement of different signaling pathways in the action of (PhTe)2 and they are often interconnected. These results may contribute to a better understanding of mechanisms involved in intoxication with tellurium compounds. The imbalance of the cytoskeleton may be associated with neurotoxicity of this organochalcogenide.

O telúrio é um elemento raro usado como componente industrial de muitas ligas. Estudos in vivo e in vitro demonstraram que compostos orgânicos do telúrio são neurotóxicos, entre eles podemos destacar o ditelureto de difenila [(PhTe)2]. Os efeitos provocados por esse organotelureto nos diferentes sistemas são importantes, no entanto, os observados no SNC são particularmente marcantes. Relatos têm demonstrado que o (PhTe)2 pode causar alterações no estado de fosforilação dos filamentos intermediários (FIs) neuronais e gliais, sendo os neurônios e astrócitos importantes alvos desse neurotoxicante. Considerando que o citoesqueleto é um importante alvo de neurotoxinas, nosso trabalho estudou o efeito do (PhTe)2 sobre alguns parâmetros bioquímicos do citoesqueleto neural. Ratos submetidos a uma injeção subcutânea de (PhTe)2 apresentaram alteração na fosforilação e/ou expressão das subunidades dos neurofilamentos (NF-H, NF-M e NF-L), da GFAP e da vimentina, bem como ativação das vias das MAPK e da PKA. Essas modificações são dependentes da estrutura estudada (cerebelo ou estriado) e da idade do animal. Além disso, uma única administração de (PhTe)2 em ratos jovens provocou morte neuronal e astrogliose. Quando o (PhTe)2 é administrado nas ratas mães durante os primeiros 14 dias de lactação verificamos que ocorre uma modificação no sistema fosforilante associado aos FIs nos filhotes, novamente de uma maneira estrutura (córtex cerebral, hipocampo, estrido ou cerebelo) e idade dependente. Além disso, verificou-se que esse organocalcogênio injetado nas ratas mães também age sobre as vias das MAPK e da PKA. Estudos in vitro mostraram que esse composto orgânico do telúrio causa hipofosforilação dos FIs neuronais e gliais no córtex cerebral. Esse efeito é mediado por alteração homeostase do cálcio e do glutamato, bem como pela inibição da PKA, alteração da fosforilação da proteína DARPP-32(Thr34) e ativação da PP1. No hipocampo temos uma ativação dos receptores glutamatérgicos ionotrópicos e metabotrópicos, acarretando uma alteração na homeostase do cálcio e ativação da PKC, PKCaMII e via das MAPK, conduzindo a um aumento de fosforilação dos FIs neuronais e gliais. Nossos resultados mostraram, portanto, que o (PhTe)2 altera a homeostase do citoesqueleto cerebral e que essa modificação é dependente do desenvolvimento do animal, da estrutura cerebral estudada, bem como da maneira de contato com esse neurotoxicante. Além disso, verificou-se o envolvimento de várias vias de sinalização nas ações desencadeadas pelo composto orgânico do telúrio sobre os FIs, estando elas muitas vezes interligadas. Esses resultados podem contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos envolvidos em uma intoxicação com compostos de telúrio, sendo que o desequilíbrio do citoesqueleto pode estar associado à neurotoxicidade desse organotelureto. / Tellurium is a rare element used as a component of many industrial alloys. In vivo and in vitro studies have demonstrated that organic tellurium compounds are neurotoxic. We can highlight the organic coumpoud diphenyl ditelluride [(PhTe)2]. The effects caused by this organoteluride in different systems are important, however, the effects observed in the CNS are particularly striking. Reports have shown that (PhTe)2 can induces changes in the phosphorylation state of neuronal and glial intermediate filaments (IFs). The neurons and astrocytes are important targets of this neurotoxin. Considering that the cytoskeleton is an important target for neurotoxins, the aim of the present study was studied the effect of (PhTe)2 on some biochemical parameters of the neural cytoskeleton. Rats treated with a single subcutaneous (s.c.) injection of (PhTe)2 showed changes in the phosphorylation and / or expression of neurofilament subunit (NF-H, NF-M and NF-L), GFAP and vimentin, as well as activation of the MAPK pathway and PKA. These changes are dependent on the structure studied (cerebellum or striatum) and age of the animal. Furthermore, a single administration (PhTe)2 in young rats caused neuronal death and astrogliosis. When (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation we observed a change in the phosphorylating system associated with IFs in pups. This effect is dependent of the structure studied and the developmental stages of the pups. Furthermore, it was found that (PhTe)2 is administered in dams during the first 14 days of lactation also acts on the MAPK pathway and in the PKA. In vitro studies showed that the organic tellurium causes hipophosphorylation of the neuronal and glial IFs proteins in the cerebral cortex. This effect is mediated by change in calcium and glutamate homeostasis, inhibition of PKA, desphosphorylation of the protein DARPP-32 (Thr34) and activation of PP1. In the hippocampus have an activation of ionotropic and metabotropic glutamatergic receptors, causing an alteration in calcium homeostasis and activation of PKC, PKCaMII and MAPK pathway, leading to increased phosphorylation of neuronal and glial IFs. The results of this work showed that the (PhTe)2 changes cytoskeletal homeostasis in brain. This modification is dependent of the animal development, the brain structure studied, as well as the way of contact with the neurotoxin. Moreover, there is the involvement of different signaling pathways in the action of (PhTe)2 and they are often interconnected. These results may contribute to a better understanding of mechanisms involved in intoxication with tellurium compounds. The imbalance of the cytoskeleton may be associated with neurotoxicity of this organochalcogenide.

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por um quadro clínico complexo e multifatorial, que envolve perdas cognitivas, déficit de memória e prejuízo na convivência social, observadas mais precocemente nessa população. O tecido cerebral dos portadores apresenta perdas neurais, disfunções neurovasculares, processos inflamatórios, gliose e lesões características da doença como as placas neuríticas e os emaranhados neurofibrilares. Ademais, as evidências apontam para similaridade entre DA e a demência induzida por diabetes mellitus, visto haver uma relação direta que liga a resistência e a deficiência na sinalização da insulina, com as mudanças no metabolismo da glicose. Essas alterações resultam em redução no estado de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina das proteínas intracelulares, ativação das células gliais e o desequilíbrio homeostático na relação entre cinase/fosfatase desencadeada pela redução de metabólitos endógenos e aumento de cálcio intracelular. A resposta direta dessas mudanças é caracterizada pela expressão de marcadores celulares e liberação de mediadores inflamatórios que contribuem para a progressão e severidade da doença. Ainda, interações entre variações metabólicas e a ativação inflamatória alteram o microambiente do sistema nervoso central, ativando aguda e cronicamente astrócitos e microglia. Neste estudo investigamos a hipótese de que a infusão intracerebroventricular da estreptozotocina (STZ) desencadeia alterações patofisiológicas e moleculares em hipocampos. Em nossos experimentos, foram avaliadas as mudanças promovidas pela infusão de STZ após 1 e 4 semanas. Nossos resultados demonstram que a STZ afeta elementos importantes na via de sinalização da insulina no hipocampo, declínio da funções cognitivas e alterações neuroquímicas. Demonstramos que o grupo STZ apresentou níveis elevados da serina 307 do IRS-1 e redução na captação de glicose no hipocampo, possivelmente, através da resistência local à insulina e por disfunções astrocíticas. Além disso, demonstramos o impacto da ativação excessiva da calcineurina e a sinalização do fator nuclear de ativação das células T (NFAT), têm consequências a curto e longo prazo na progressão dos processos neurodegenerativos observados no modelo de DA esporádico. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a complex and multifactorial clinical presentation, which includes cognitive loss, memory deficits, and impairment in social coexistence, observed earlier in this population. The patients’ brain tissue presents neural losses, neurovascular dysfunctions, inflammatory processes, gliosis, and characteristic lesions of the disease, such as senile plaques and neurofibrillary tangles. In addition, the evidence indicates to similarity shared AD and dementia induced by diabetes mellitus by occur a direct relationship of insulin resistance and deficiency in insulin signaling with changes in glucose metabolism. These changes result in lower levels of protein modified by glycosylation with O-linked β-N-acetyl-glucosamine of intracellular, in activation of glial cells, and homeostatic imbalance in the kinase/phosphatase relationship triggered by the decrease of endogenous metabolites and increase of intracellular calcium. The direct response of these changes is characterized by the expression of cellular markers and the release of inflammatory mediators that contribute to the progression and severity of the disease. Furthermore, interactions among metabolic variations and inflammatory activation alter the microenvironment of the central nervous system, activating acute and chronic astrocytes and microglia. We hypothesized that intracerebroventricular infusion of streptozotocin (STZ) triggers pathophysiological and molecular changes in hippocampus. The changes promoted by the STZ infusion were evaluated after one and four weeks. Our results show that insulin STZ affects important elements of the insulin-signaling pathway in the hippocampus, cognitive decline and neurochemical changes. Here, we show that STZ group had elevated levels of serine 307 phosphorylation of IRS-1 and decrease in the uptake of glucose into the hippocampus, possibly, through local resistance to insulin and by astrocytic dysfunction. In addition, these results indicate that aberrant calcineurin activation and nuclear factor of activated T cells (NFAT) signaling develop earlier and later consequences in the progression of the neurodegenerative processes observed in the sporadic AD model.

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por um quadro clínico complexo e multifatorial, que envolve perdas cognitivas, déficit de memória e prejuízo na convivência social, observadas mais precocemente nessa população. O tecido cerebral dos portadores apresenta perdas neurais, disfunções neurovasculares, processos inflamatórios, gliose e lesões características da doença como as placas neuríticas e os emaranhados neurofibrilares. Ademais, as evidências apontam para similaridade entre DA e a demência induzida por diabetes mellitus, visto haver uma relação direta que liga a resistência e a deficiência na sinalização da insulina, com as mudanças no metabolismo da glicose. Essas alterações resultam em redução no estado de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina das proteínas intracelulares, ativação das células gliais e o desequilíbrio homeostático na relação entre cinase/fosfatase desencadeada pela redução de metabólitos endógenos e aumento de cálcio intracelular. A resposta direta dessas mudanças é caracterizada pela expressão de marcadores celulares e liberação de mediadores inflamatórios que contribuem para a progressão e severidade da doença. Ainda, interações entre variações metabólicas e a ativação inflamatória alteram o microambiente do sistema nervoso central, ativando aguda e cronicamente astrócitos e microglia. Neste estudo investigamos a hipótese de que a infusão intracerebroventricular da estreptozotocina (STZ) desencadeia alterações patofisiológicas e moleculares em hipocampos. Em nossos experimentos, foram avaliadas as mudanças promovidas pela infusão de STZ após 1 e 4 semanas. Nossos resultados demonstram que a STZ afeta elementos importantes na via de sinalização da insulina no hipocampo, declínio da funções cognitivas e alterações neuroquímicas. Demonstramos que o grupo STZ apresentou níveis elevados da serina 307 do IRS-1 e redução na captação de glicose no hipocampo, possivelmente, através da resistência local à insulina e por disfunções astrocíticas. Além disso, demonstramos o impacto da ativação excessiva da calcineurina e a sinalização do fator nuclear de ativação das células T (NFAT), têm consequências a curto e longo prazo na progressão dos processos neurodegenerativos observados no modelo de DA esporádico. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a complex and multifactorial clinical presentation, which includes cognitive loss, memory deficits, and impairment in social coexistence, observed earlier in this population. The patients’ brain tissue presents neural losses, neurovascular dysfunctions, inflammatory processes, gliosis, and characteristic lesions of the disease, such as senile plaques and neurofibrillary tangles. In addition, the evidence indicates to similarity shared AD and dementia induced by diabetes mellitus by occur a direct relationship of insulin resistance and deficiency in insulin signaling with changes in glucose metabolism. These changes result in lower levels of protein modified by glycosylation with O-linked β-N-acetyl-glucosamine of intracellular, in activation of glial cells, and homeostatic imbalance in the kinase/phosphatase relationship triggered by the decrease of endogenous metabolites and increase of intracellular calcium. The direct response of these changes is characterized by the expression of cellular markers and the release of inflammatory mediators that contribute to the progression and severity of the disease. Furthermore, interactions among metabolic variations and inflammatory activation alter the microenvironment of the central nervous system, activating acute and chronic astrocytes and microglia. We hypothesized that intracerebroventricular infusion of streptozotocin (STZ) triggers pathophysiological and molecular changes in hippocampus. The changes promoted by the STZ infusion were evaluated after one and four weeks. Our results show that insulin STZ affects important elements of the insulin-signaling pathway in the hippocampus, cognitive decline and neurochemical changes. Here, we show that STZ group had elevated levels of serine 307 phosphorylation of IRS-1 and decrease in the uptake of glucose into the hippocampus, possibly, through local resistance to insulin and by astrocytic dysfunction. In addition, these results indicate that aberrant calcineurin activation and nuclear factor of activated T cells (NFAT) signaling develop earlier and later consequences in the progression of the neurodegenerative processes observed in the sporadic AD model.

O Status epilepticus induzido por LiCl-pilocarpina causa uma massiva neurodegeneração em diversas regiões cerebrais, e a maioria dos fármacos antiepilépticos clássicos não são suficientemente eficazes para proteger os neurônios da morte. Antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato apresentam ação anticonvulsiva e são atualmente capazes de proporcionar neuroprotecção contra a morte neuronal induzida pelo SE. No entanto, estes compostos demonstraram inúmeros efeitos colaterais. Apesar disso, a memantina, um antagonista NMDA de baixa afinidade, é clinicamente bem tolerada e não induz tantos efeitos indesejados. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito neuroprotetor da memantina contra a degeneração neuronal induzida pelo status epilepticus induzido por LiCl-pilocarpina nos períodos iniciais da vida. Filhotes de ratos Wistar receberam memantina (20 mg / kg ip) em diferentes regimes de tratamento. A neurodegeneração foi quantificada por fluoro jade C. Em CA1 a neurodegeneração diminuiu significativamente quando os animais receberam memantina nos regimes de pós-tratamento realizados às 0 e 0,25 horas. Além disso, o pós-tratamento foi capaz de proteger contra a neurodegeneração em uma região da amígdala. O pré-tratamento com memantina mostrou uma redução da morte celular no tálamo. Nossos resultados demonstram o efeito neuroprotetor da memantina na morte neuronal induzida pelo SE no início da vida. Este efeito é dependente do tempo de tratamento e da região cerebral. / Status epilepticus induced by LiCl-pilocarpine is accompanied by neurodegeneration and the classical antiepileptic drugs are not effective in protect neurons from death. Typical N-methyl-D-aspartate receptor antagonists exhibit anticonvulsant action and are currently able to provide neuroprotection against SE-induced neuronal death. However, these compounds have demonstrated undesirable side effects. Despite this, memantine, a low-affinity NMDA antagonist, is clinically well tolerate and does not induce side effects. Therefore, the aim of the present study was to investigate the neuroprotective effect of the memantine against neuronal degeneration induced by early life LiCl-Pilocarpine-induced status epilepticus. Wistar pup rats received memantine (20 mg/kg i.p.) at different treatment regimens before and after SE induction. Neurodegeneration was quantified by fluoro jade C staining. In CA1 subfield neurodegeneration was significantly decreased when animals received memantine at 0h and 0.25h post-treatment regimens. Additionally, post-treatment was able to protect against neurodegeneration in amygdala region. Memantine pre-treatment showed a reduction of cell death in thalamus. Our results demonstrated the neuroprotective effect of memantine on neuronal loss induced by SE early in life. This effect was time- and region-dependent.

A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por um quadro clínico complexo e multifatorial, que envolve perdas cognitivas, déficit de memória e prejuízo na convivência social, observadas mais precocemente nessa população. O tecido cerebral dos portadores apresenta perdas neurais, disfunções neurovasculares, processos inflamatórios, gliose e lesões características da doença como as placas neuríticas e os emaranhados neurofibrilares. Ademais, as evidências apontam para similaridade entre DA e a demência induzida por diabetes mellitus, visto haver uma relação direta que liga a resistência e a deficiência na sinalização da insulina, com as mudanças no metabolismo da glicose. Essas alterações resultam em redução no estado de O-glicosilação com N-acetil-glucosamina das proteínas intracelulares, ativação das células gliais e o desequilíbrio homeostático na relação entre cinase/fosfatase desencadeada pela redução de metabólitos endógenos e aumento de cálcio intracelular. A resposta direta dessas mudanças é caracterizada pela expressão de marcadores celulares e liberação de mediadores inflamatórios que contribuem para a progressão e severidade da doença. Ainda, interações entre variações metabólicas e a ativação inflamatória alteram o microambiente do sistema nervoso central, ativando aguda e cronicamente astrócitos e microglia. Neste estudo investigamos a hipótese de que a infusão intracerebroventricular da estreptozotocina (STZ) desencadeia alterações patofisiológicas e moleculares em hipocampos. Em nossos experimentos, foram avaliadas as mudanças promovidas pela infusão de STZ após 1 e 4 semanas. Nossos resultados demonstram que a STZ afeta elementos importantes na via de sinalização da insulina no hipocampo, declínio da funções cognitivas e alterações neuroquímicas. Demonstramos que o grupo STZ apresentou níveis elevados da serina 307 do IRS-1 e redução na captação de glicose no hipocampo, possivelmente, através da resistência local à insulina e por disfunções astrocíticas. Além disso, demonstramos o impacto da ativação excessiva da calcineurina e a sinalização do fator nuclear de ativação das células T (NFAT), têm consequências a curto e longo prazo na progressão dos processos neurodegenerativos observados no modelo de DA esporádico. / Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a complex and multifactorial clinical presentation, which includes cognitive loss, memory deficits, and impairment in social coexistence, observed earlier in this population. The patients’ brain tissue presents neural losses, neurovascular dysfunctions, inflammatory processes, gliosis, and characteristic lesions of the disease, such as senile plaques and neurofibrillary tangles. In addition, the evidence indicates to similarity shared AD and dementia induced by diabetes mellitus by occur a direct relationship of insulin resistance and deficiency in insulin signaling with changes in glucose metabolism. These changes result in lower levels of protein modified by glycosylation with O-linked β-N-acetyl-glucosamine of intracellular, in activation of glial cells, and homeostatic imbalance in the kinase/phosphatase relationship triggered by the decrease of endogenous metabolites and increase of intracellular calcium. The direct response of these changes is characterized by the expression of cellular markers and the release of inflammatory mediators that contribute to the progression and severity of the disease. Furthermore, interactions among metabolic variations and inflammatory activation alter the microenvironment of the central nervous system, activating acute and chronic astrocytes and microglia. We hypothesized that intracerebroventricular infusion of streptozotocin (STZ) triggers pathophysiological and molecular changes in hippocampus. The changes promoted by the STZ infusion were evaluated after one and four weeks. Our results show that insulin STZ affects important elements of the insulin-signaling pathway in the hippocampus, cognitive decline and neurochemical changes. Here, we show that STZ group had elevated levels of serine 307 phosphorylation of IRS-1 and decrease in the uptake of glucose into the hippocampus, possibly, through local resistance to insulin and by astrocytic dysfunction. In addition, these results indicate that aberrant calcineurin activation and nuclear factor of activated T cells (NFAT) signaling develop earlier and later consequences in the progression of the neurodegenerative processes observed in the sporadic AD model.

O Status epilepticus induzido por LiCl-pilocarpina causa uma massiva neurodegeneração em diversas regiões cerebrais, e a maioria dos fármacos antiepilépticos clássicos não são suficientemente eficazes para proteger os neurônios da morte. Antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato apresentam ação anticonvulsiva e são atualmente capazes de proporcionar neuroprotecção contra a morte neuronal induzida pelo SE. No entanto, estes compostos demonstraram inúmeros efeitos colaterais. Apesar disso, a memantina, um antagonista NMDA de baixa afinidade, é clinicamente bem tolerada e não induz tantos efeitos indesejados. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito neuroprotetor da memantina contra a degeneração neuronal induzida pelo status epilepticus induzido por LiCl-pilocarpina nos períodos iniciais da vida. Filhotes de ratos Wistar receberam memantina (20 mg / kg ip) em diferentes regimes de tratamento. A neurodegeneração foi quantificada por fluoro jade C. Em CA1 a neurodegeneração diminuiu significativamente quando os animais receberam memantina nos regimes de pós-tratamento realizados às 0 e 0,25 horas. Além disso, o pós-tratamento foi capaz de proteger contra a neurodegeneração em uma região da amígdala. O pré-tratamento com memantina mostrou uma redução da morte celular no tálamo. Nossos resultados demonstram o efeito neuroprotetor da memantina na morte neuronal induzida pelo SE no início da vida. Este efeito é dependente do tempo de tratamento e da região cerebral. / Status epilepticus induced by LiCl-pilocarpine is accompanied by neurodegeneration and the classical antiepileptic drugs are not effective in protect neurons from death. Typical N-methyl-D-aspartate receptor antagonists exhibit anticonvulsant action and are currently able to provide neuroprotection against SE-induced neuronal death. However, these compounds have demonstrated undesirable side effects. Despite this, memantine, a low-affinity NMDA antagonist, is clinically well tolerate and does not induce side effects. Therefore, the aim of the present study was to investigate the neuroprotective effect of the memantine against neuronal degeneration induced by early life LiCl-Pilocarpine-induced status epilepticus. Wistar pup rats received memantine (20 mg/kg i.p.) at different treatment regimens before and after SE induction. Neurodegeneration was quantified by fluoro jade C staining. In CA1 subfield neurodegeneration was significantly decreased when animals received memantine at 0h and 0.25h post-treatment regimens. Additionally, post-treatment was able to protect against neurodegeneration in amygdala region. Memantine pre-treatment showed a reduction of cell death in thalamus. Our results demonstrated the neuroprotective effect of memantine on neuronal loss induced by SE early in life. This effect was time- and region-dependent.

O Status epilepticus induzido por LiCl-pilocarpina causa uma massiva neurodegeneração em diversas regiões cerebrais, e a maioria dos fármacos antiepilépticos clássicos não são suficientemente eficazes para proteger os neurônios da morte. Antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato apresentam ação anticonvulsiva e são atualmente capazes de proporcionar neuroprotecção contra a morte neuronal induzida pelo SE. No entanto, estes compostos demonstraram inúmeros efeitos colaterais. Apesar disso, a memantina, um antagonista NMDA de baixa afinidade, é clinicamente bem tolerada e não induz tantos efeitos indesejados. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar o efeito neuroprotetor da memantina contra a degeneração neuronal induzida pelo status epilepticus induzido por LiCl-pilocarpina nos períodos iniciais da vida. Filhotes de ratos Wistar receberam memantina (20 mg / kg ip) em diferentes regimes de tratamento. A neurodegeneração foi quantificada por fluoro jade C. Em CA1 a neurodegeneração diminuiu significativamente quando os animais receberam memantina nos regimes de pós-tratamento realizados às 0 e 0,25 horas. Além disso, o pós-tratamento foi capaz de proteger contra a neurodegeneração em uma região da amígdala. O pré-tratamento com memantina mostrou uma redução da morte celular no tálamo. Nossos resultados demonstram o efeito neuroprotetor da memantina na morte neuronal induzida pelo SE no início da vida. Este efeito é dependente do tempo de tratamento e da região cerebral. / Status epilepticus induced by LiCl-pilocarpine is accompanied by neurodegeneration and the classical antiepileptic drugs are not effective in protect neurons from death. Typical N-methyl-D-aspartate receptor antagonists exhibit anticonvulsant action and are currently able to provide neuroprotection against SE-induced neuronal death. However, these compounds have demonstrated undesirable side effects. Despite this, memantine, a low-affinity NMDA antagonist, is clinically well tolerate and does not induce side effects. Therefore, the aim of the present study was to investigate the neuroprotective effect of the memantine against neuronal degeneration induced by early life LiCl-Pilocarpine-induced status epilepticus. Wistar pup rats received memantine (20 mg/kg i.p.) at different treatment regimens before and after SE induction. Neurodegeneration was quantified by fluoro jade C staining. In CA1 subfield neurodegeneration was significantly decreased when animals received memantine at 0h and 0.25h post-treatment regimens. Additionally, post-treatment was able to protect against neurodegeneration in amygdala region. Memantine pre-treatment showed a reduction of cell death in thalamus. Our results demonstrated the neuroprotective effect of memantine on neuronal loss induced by SE early in life. This effect was time- and region-dependent.

O RAGE é um receptor transmembrana, imunoglobulina-like que existe em múltiplas isoformas e interage com um amplo repertório de ligantes extracelulares. O RAGE é expresso em níveis baixos na maioria das células, porém o aumento da presença de seus ligantes no domínio extracelular faz com que o RAGE inicie uma cascata de sinalização intracelular complexa, resultando em estresse oxidativo, ativação do fator de transcrição NF-B, aumento da expressão de citocinas, além da indução de sua própria expressão. O envolvimento do RAGE neste amplo espectro de sinalização vincula este receptor a diversas condições patológicas. Nesta tese utilizamos 3 modelos experimentais que induzem inflamação sistêmica (Leishmania amazonensis, Lipopolissacarídeo e sepse) e 1 modelo experimental que mimetiza a denervação neuronal (modelos experimentais in vivo). Além disso utilizamos diferentes abordagens de bloqueio do RAGE a fim de elucidar a função deste receptor. Com base em nossos resultados os modelos experimentais foram eficientes em induzir o aumento do RAGE e sua sinalização no sistema nervoso central, desencadeando a síntese e liberação de moléculas pró-inflamatórias e o aumento do estresse oxidativo, culminando em neuroinflamação e neurodegeneração. As intervenções de bloqueio do RAGE foram eficientes em inibir as vias de sinalização intracelular mediadas pelo receptor, comprovando a via de ação. Levando em conta nossos principais resultados concluímos que: a) RAGE atua como mediador da perda neuronal em resposta ao insulto inflamatório em diversas estruturas do SNC, b) está presente no corpo dos neurônios dopaminérgicos e envolvido na morte destes neurônios; c) o aumento do RAGE é tempo-dependente e a morte dos neurônios está vinculada a ação deste receptor. / RAGE is a transmembrane, immunoglobulin-like receptor that exists in multiple isoforms and interacts with a broad repertoire of extracellular ligands. RAGE is expressed at low levels in most cells, but the increased presence of its ligands initiates a complex intracellular signaling cascade resulting in oxidative stress, activation of transcription factor NF-B, increased expression of cytokines in addition to concomitant upregulation of RAGE itself. In this thesis we used 3 experimental models which induce systemic inflammation (Leishmania amazonensis, Lipopolysaccharide and sepsis) and 1 experimental model that mimics neuronal denervation (experimental models in vivo). In addition, different approaches to block RAGE were used to elucidate the function of this receptor. Based on our results the experimental models were efficient in inducing the increase of RAGE and its signaling in the central nervous system, triggering the synthesis and release of proinflammatory molecules and the increase of oxidative stress, culminating in neuroinflammation and neurodegeneration. The RAGE blocking interventions were effective in inhibiting receptor-mediated signaling, proving the signaling pathway. Considering our main results, we conclude that: a) RAGE acts as a mediator of neuronal loss triggered by inflammatory insults in various CNS structures; b) RAGE is present in the body of dopaminergic neurons and is involved in the death of these neurons; c) the increase of RAGE is time-dependent, and the neuronal death is dependent on the action of this receptor.