A mucopolisacaridoses tipo I é uma doença lisossomal com características multisistêmicas. No sistema cardiovascular observa-se aumento do coração, disfunção das válvulas cardíacas, rigidez e dilatação aórtica. Trabalhos anteriores demonstraram que camundongos MPS I superexpressam catepsina B em múltiplos tecidos, incluindo aqueles do sistema cardiovascular. Neste trabalho hipotetizamos que a catepsina B poderia melhorar as anormalidades encontradas no coração, aorta e valvas de animais com MPS I . Em primeiro lugar, encontramos que a atividade de elastase total em aortas MPS I era elevada. Também, demostramos a ocorrência de liberação de catepsina B dos lisossomos em fibroblastos MPS I, o que poderia degradar os componentes da matriz extracelular da aorta, do coração e das válvulas cardíacas. Em seguida, utilizamos um inibidor de catepsina B in vivo em camundongos MPS I. Após 4 meses de tratamento, a inibição parcial de atividade catepsina B em camundongos tratados reduziu a dilatação da aorta, bem como o espessamento da válvula cardíaca e levou a melhorias nos parâmetros ecocardiográficos, porém nenhum destes parâmetros foram completamente normalizados. Com base nestes resultados, concluímos que as alterações no lisossomo nesta doença levam ao escape de catepsina B para fora da organela, onde esta proteína pode ter múltiplas funções patológicas. A atividade catepsina B pode ser, pelo menos em parte, responsável pelas anormalidades cardiovasculares observadas nesta doença. Este estudo destaca, pela primeira vez, a possibilidade de utilizar inibidores de catepsina como agente terapêutico numa doença de depósito lisossomal. / Mucopolysaccharidosis type I is a lysosomal storage disorder with multisystemic features, including heart enlargement, heart valve dysfunction, and aortic stiffness and dilatation. Previous studies have shown that MPS I mice overexpress cathepsin B in multiple tissues, including those from the cardiovascular system. Here we hypothesized that inhibiton of cathepsin B could ameliorate heart, aorta and valve abnormalities found in MPS I. Firstly we found that total elastase activity in MPS I aorta is elevated. Following that, we demonstrated that cathepsin B leaks from the lysosome in MPS I fibroblasts, and therefore could be degrading extracellular matrix components from aorta, heart, and heart valves. We then used a cathepsin B inhibitor in vivo in MPS I mice. After 4 months of treatment, partial inhibition of cathepsin B activity in treated mice reduced aortic dilatation, as well as heart valve thickening and lead to improvements in echocardiographic parameters, although none of these were completely normalized. Based on these results, we conclude that alterations in the lysosome in this disease lead to leakage of cathepsin B to outside the organelle, where this protein can have multiple pathological roles. Cathespin B activity may be, at least in part, responsible for the cardiovascular abnormalities observed in this disease. This study highlights for the first time the possibility of using cathepsin inhibitors as a therapeutic agent in a lysosomal storage disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume56.ufrgs.br:10183/143862 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Gonzalez, Esteban Alberto |
| Contributors | Baldo, Guilherme, Matte, Ursula da Silveira |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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