A mucopolisacaridoses tipo I é uma doença lisossomal com características multisistêmicas. No sistema cardiovascular observa-se aumento do coração, disfunção das válvulas cardíacas, rigidez e dilatação aórtica. Trabalhos anteriores demonstraram que camundongos MPS I superexpressam catepsina B em múltiplos tecidos, incluindo aqueles do sistema cardiovascular. Neste trabalho hipotetizamos que a catepsina B poderia melhorar as anormalidades encontradas no coração, aorta e valvas de animais com MPS I . Em primeiro lugar, encontramos que a atividade de elastase total em aortas MPS I era elevada. Também, demostramos a ocorrência de liberação de catepsina B dos lisossomos em fibroblastos MPS I, o que poderia degradar os componentes da matriz extracelular da aorta, do coração e das válvulas cardíacas. Em seguida, utilizamos um inibidor de catepsina B in vivo em camundongos MPS I. Após 4 meses de tratamento, a inibição parcial de atividade catepsina B em camundongos tratados reduziu a dilatação da aorta, bem como o espessamento da válvula cardíaca e levou a melhorias nos parâmetros ecocardiográficos, porém nenhum destes parâmetros foram completamente normalizados. Com base nestes resultados, concluímos que as alterações no lisossomo nesta doença levam ao escape de catepsina B para fora da organela, onde esta proteína pode ter múltiplas funções patológicas. A atividade catepsina B pode ser, pelo menos em parte, responsável pelas anormalidades cardiovasculares observadas nesta doença. Este estudo destaca, pela primeira vez, a possibilidade de utilizar inibidores de catepsina como agente terapêutico numa doença de depósito lisossomal. / Mucopolysaccharidosis type I is a lysosomal storage disorder with multisystemic features, including heart enlargement, heart valve dysfunction, and aortic stiffness and dilatation. Previous studies have shown that MPS I mice overexpress cathepsin B in multiple tissues, including those from the cardiovascular system. Here we hypothesized that inhibiton of cathepsin B could ameliorate heart, aorta and valve abnormalities found in MPS I. Firstly we found that total elastase activity in MPS I aorta is elevated. Following that, we demonstrated that cathepsin B leaks from the lysosome in MPS I fibroblasts, and therefore could be degrading extracellular matrix components from aorta, heart, and heart valves. We then used a cathepsin B inhibitor in vivo in MPS I mice. After 4 months of treatment, partial inhibition of cathepsin B activity in treated mice reduced aortic dilatation, as well as heart valve thickening and lead to improvements in echocardiographic parameters, although none of these were completely normalized. Based on these results, we conclude that alterations in the lysosome in this disease lead to leakage of cathepsin B to outside the organelle, where this protein can have multiple pathological roles. Cathespin B activity may be, at least in part, responsible for the cardiovascular abnormalities observed in this disease. This study highlights for the first time the possibility of using cathepsin inhibitors as a therapeutic agent in a lysosomal storage disease.

A mucopolisacaridoses tipo I é uma doença lisossomal com características multisistêmicas. No sistema cardiovascular observa-se aumento do coração, disfunção das válvulas cardíacas, rigidez e dilatação aórtica. Trabalhos anteriores demonstraram que camundongos MPS I superexpressam catepsina B em múltiplos tecidos, incluindo aqueles do sistema cardiovascular. Neste trabalho hipotetizamos que a catepsina B poderia melhorar as anormalidades encontradas no coração, aorta e valvas de animais com MPS I . Em primeiro lugar, encontramos que a atividade de elastase total em aortas MPS I era elevada. Também, demostramos a ocorrência de liberação de catepsina B dos lisossomos em fibroblastos MPS I, o que poderia degradar os componentes da matriz extracelular da aorta, do coração e das válvulas cardíacas. Em seguida, utilizamos um inibidor de catepsina B in vivo em camundongos MPS I. Após 4 meses de tratamento, a inibição parcial de atividade catepsina B em camundongos tratados reduziu a dilatação da aorta, bem como o espessamento da válvula cardíaca e levou a melhorias nos parâmetros ecocardiográficos, porém nenhum destes parâmetros foram completamente normalizados. Com base nestes resultados, concluímos que as alterações no lisossomo nesta doença levam ao escape de catepsina B para fora da organela, onde esta proteína pode ter múltiplas funções patológicas. A atividade catepsina B pode ser, pelo menos em parte, responsável pelas anormalidades cardiovasculares observadas nesta doença. Este estudo destaca, pela primeira vez, a possibilidade de utilizar inibidores de catepsina como agente terapêutico numa doença de depósito lisossomal. / Mucopolysaccharidosis type I is a lysosomal storage disorder with multisystemic features, including heart enlargement, heart valve dysfunction, and aortic stiffness and dilatation. Previous studies have shown that MPS I mice overexpress cathepsin B in multiple tissues, including those from the cardiovascular system. Here we hypothesized that inhibiton of cathepsin B could ameliorate heart, aorta and valve abnormalities found in MPS I. Firstly we found that total elastase activity in MPS I aorta is elevated. Following that, we demonstrated that cathepsin B leaks from the lysosome in MPS I fibroblasts, and therefore could be degrading extracellular matrix components from aorta, heart, and heart valves. We then used a cathepsin B inhibitor in vivo in MPS I mice. After 4 months of treatment, partial inhibition of cathepsin B activity in treated mice reduced aortic dilatation, as well as heart valve thickening and lead to improvements in echocardiographic parameters, although none of these were completely normalized. Based on these results, we conclude that alterations in the lysosome in this disease lead to leakage of cathepsin B to outside the organelle, where this protein can have multiple pathological roles. Cathespin B activity may be, at least in part, responsible for the cardiovascular abnormalities observed in this disease. This study highlights for the first time the possibility of using cathepsin inhibitors as a therapeutic agent in a lysosomal storage disease.

A mucopolisacaridoses tipo I é uma doença lisossomal com características multisistêmicas. No sistema cardiovascular observa-se aumento do coração, disfunção das válvulas cardíacas, rigidez e dilatação aórtica. Trabalhos anteriores demonstraram que camundongos MPS I superexpressam catepsina B em múltiplos tecidos, incluindo aqueles do sistema cardiovascular. Neste trabalho hipotetizamos que a catepsina B poderia melhorar as anormalidades encontradas no coração, aorta e valvas de animais com MPS I . Em primeiro lugar, encontramos que a atividade de elastase total em aortas MPS I era elevada. Também, demostramos a ocorrência de liberação de catepsina B dos lisossomos em fibroblastos MPS I, o que poderia degradar os componentes da matriz extracelular da aorta, do coração e das válvulas cardíacas. Em seguida, utilizamos um inibidor de catepsina B in vivo em camundongos MPS I. Após 4 meses de tratamento, a inibição parcial de atividade catepsina B em camundongos tratados reduziu a dilatação da aorta, bem como o espessamento da válvula cardíaca e levou a melhorias nos parâmetros ecocardiográficos, porém nenhum destes parâmetros foram completamente normalizados. Com base nestes resultados, concluímos que as alterações no lisossomo nesta doença levam ao escape de catepsina B para fora da organela, onde esta proteína pode ter múltiplas funções patológicas. A atividade catepsina B pode ser, pelo menos em parte, responsável pelas anormalidades cardiovasculares observadas nesta doença. Este estudo destaca, pela primeira vez, a possibilidade de utilizar inibidores de catepsina como agente terapêutico numa doença de depósito lisossomal. / Mucopolysaccharidosis type I is a lysosomal storage disorder with multisystemic features, including heart enlargement, heart valve dysfunction, and aortic stiffness and dilatation. Previous studies have shown that MPS I mice overexpress cathepsin B in multiple tissues, including those from the cardiovascular system. Here we hypothesized that inhibiton of cathepsin B could ameliorate heart, aorta and valve abnormalities found in MPS I. Firstly we found that total elastase activity in MPS I aorta is elevated. Following that, we demonstrated that cathepsin B leaks from the lysosome in MPS I fibroblasts, and therefore could be degrading extracellular matrix components from aorta, heart, and heart valves. We then used a cathepsin B inhibitor in vivo in MPS I mice. After 4 months of treatment, partial inhibition of cathepsin B activity in treated mice reduced aortic dilatation, as well as heart valve thickening and lead to improvements in echocardiographic parameters, although none of these were completely normalized. Based on these results, we conclude that alterations in the lysosome in this disease lead to leakage of cathepsin B to outside the organelle, where this protein can have multiple pathological roles. Cathespin B activity may be, at least in part, responsible for the cardiovascular abnormalities observed in this disease. This study highlights for the first time the possibility of using cathepsin inhibitors as a therapeutic agent in a lysosomal storage disease.

Nível elevado de homocisteína (Hcy) no plasma é considerado fator de risco de doença cardiovascular. Consumo reduzido de vitaminas B6, B12 e ácido fólico tem sido relacionado com hiperhomocisteinemia. O objetivo desse estudo foi verificar o consumo de vitaminas B6, B12 e ácido fólico nas populações urbana e rural, bem como a correlação dos níveis plasmáticos dessas vitaminas com os níveis plasmáticos de Hcy. Também determinamos os níveis séricos de lipídeos e avaliamos o risco cardiovascular das populações frente a hiperlipemia. O consumo de B6 e ácido fólico é maior na população urbana, com p=0,00 e p=0,04 respectivamente, sendo o consumo de B12 maior na população rural, com p=0,47. As correlações são significativamente negativa entre Hcy e as vitaminas B12 e ácido fólico . A população rural apresenta Hcy com valor médio de 16,5±9,2µmol/L, classificada como hiperhomocisteinemia moderada, e a população urbana 12,8±5,5 µmol/L, o qual está dentro da faixa de referência. O valor médio de LDL sérica é maior na população urbana (3,4±0,8mmoI/L) do que na população rural (2,8±0,9mmoI/L), com valor de p=0,00. Como fator de risco cardiovascular, consideramos Hcy plasmática >14µmol/L e LDL sérica >3,38mmol/L. Neste caso, 41,4% da população rural e 7,4% população urbana apresentam Hcy maior que 14µmol/L. O inverso ocorre em relação a LDL, onde 43,2% da população urbana e 11% na população rural apresentam níveis acima de 3,38mmol/L. Concluímos que o risco cardiovascular decorrente de hiperhomocisteinemia é maior na população rural que na urbana e este risco poderia reduzir mediante o consumo de vitaminas. / Elevated levels of plasma homocysteine (Hey) are considered a risk factor for cardiovascular diseases. Low intake of vitamins 86, 812 and folic acid have been related to hyperhomocysteinemia. The purpose of the present study is to determine the consumption of the vitamins B6, B12 and folic acid in two Brazilian urban and rural populations, along with the plasmatic levels of these vitamins and plasmatic homocysteine. In addition, the serum levels of lipids have been determined to evaluate the cardiovascular risk in the two populations regarding their hyperlipidemie comdition. The consumption of B6 and folic acid is higher in the urban population (p=0.00 and p=0.04 respective/y), while the consumption of B12 is not significantly different (p=0.47). There is a negative correlation between B12 and folic acid with Hcy. The rural population shows mean Hcy value of 16.5±9.2µmol/L and is classified as having moderate hyperhomocysteinemia, while for the urban population, the mean value is 12.8±5.5µmol/L and is well within the normal range. The mean value of the serum LDL is higher in the urban population (3.4±0.8mmol/L) compared to the rural population (2.8±0.9mmol/lL) with a significance of p=0.00. Plasma Hcy values >14µmol/L and serum LDL >3.38mmol/L were considered as the risk factors for cardiovascular disease. With in the reference values, 41.4% of the rural population and 7.4% of the urban population showa Hcy as a risk factor. For LDL, the inverse is true, i.e 43.2% of urban and 11% of the rural population are at risk. We conclude that the cardiovascular risk arising from hyperhomocysteinemia is higher in the rural population and that this can be reduced by increased consumption of vitamins.

Nível elevado de homocisteína (Hcy) no plasma é considerado fator de risco de doença cardiovascular. Consumo reduzido de vitaminas B6, B12 e ácido fólico tem sido relacionado com hiperhomocisteinemia. O objetivo desse estudo foi verificar o consumo de vitaminas B6, B12 e ácido fólico nas populações urbana e rural, bem como a correlação dos níveis plasmáticos dessas vitaminas com os níveis plasmáticos de Hcy. Também determinamos os níveis séricos de lipídeos e avaliamos o risco cardiovascular das populações frente a hiperlipemia. O consumo de B6 e ácido fólico é maior na população urbana, com p=0,00 e p=0,04 respectivamente, sendo o consumo de B12 maior na população rural, com p=0,47. As correlações são significativamente negativa entre Hcy e as vitaminas B12 e ácido fólico . A população rural apresenta Hcy com valor médio de 16,5±9,2µmol/L, classificada como hiperhomocisteinemia moderada, e a população urbana 12,8±5,5 µmol/L, o qual está dentro da faixa de referência. O valor médio de LDL sérica é maior na população urbana (3,4±0,8mmoI/L) do que na população rural (2,8±0,9mmoI/L), com valor de p=0,00. Como fator de risco cardiovascular, consideramos Hcy plasmática >14µmol/L e LDL sérica >3,38mmol/L. Neste caso, 41,4% da população rural e 7,4% população urbana apresentam Hcy maior que 14µmol/L. O inverso ocorre em relação a LDL, onde 43,2% da população urbana e 11% na população rural apresentam níveis acima de 3,38mmol/L. Concluímos que o risco cardiovascular decorrente de hiperhomocisteinemia é maior na população rural que na urbana e este risco poderia reduzir mediante o consumo de vitaminas. / Elevated levels of plasma homocysteine (Hey) are considered a risk factor for cardiovascular diseases. Low intake of vitamins 86, 812 and folic acid have been related to hyperhomocysteinemia. The purpose of the present study is to determine the consumption of the vitamins B6, B12 and folic acid in two Brazilian urban and rural populations, along with the plasmatic levels of these vitamins and plasmatic homocysteine. In addition, the serum levels of lipids have been determined to evaluate the cardiovascular risk in the two populations regarding their hyperlipidemie comdition. The consumption of B6 and folic acid is higher in the urban population (p=0.00 and p=0.04 respective/y), while the consumption of B12 is not significantly different (p=0.47). There is a negative correlation between B12 and folic acid with Hcy. The rural population shows mean Hcy value of 16.5±9.2µmol/L and is classified as having moderate hyperhomocysteinemia, while for the urban population, the mean value is 12.8±5.5µmol/L and is well within the normal range. The mean value of the serum LDL is higher in the urban population (3.4±0.8mmol/L) compared to the rural population (2.8±0.9mmol/lL) with a significance of p=0.00. Plasma Hcy values >14µmol/L and serum LDL >3.38mmol/L were considered as the risk factors for cardiovascular disease. With in the reference values, 41.4% of the rural population and 7.4% of the urban population showa Hcy as a risk factor. For LDL, the inverse is true, i.e 43.2% of urban and 11% of the rural population are at risk. We conclude that the cardiovascular risk arising from hyperhomocysteinemia is higher in the rural population and that this can be reduced by increased consumption of vitamins.