A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é uma das doenças hereditárias humanas mais comuns, apresentando uma prevalência de 1:543 a 1:4000 em diferentes populações. Esta enfermidade é essencialmente causada por mutação em um de dois genes: PKD1 (Polycystic Kidney Disease 1) ou PKD2. A maior parte dos casos decorre de mutações em PKD1. O tabagismo foi associado independentemente com progressão da doença renal na DRPAD. Em um estudo recente, contudo, tabagismo não influenciou a sobrevida renal nesta doença. Vários estudos também revelam que a deficiência em PKD1/Pkd1 ou PKD2/Pkd2 se associam a disfunção cardíaca. Para analisar os efeitos potenciais da exposição crônica ao tabagismo sobre os fenótipos renal e cardíaco associados à DRPAD, utilizamos como modelo experimental um animal cístico ortólogo fenotipicamente semelhante à DRPAD humana, o camundongo Pkd1flox/flox:Nestincre. Animais machos foram expostos ao tabagismo da concepção até a idade de 18 semanas. Os níveis séricos de ureia foram mais elevados em camundongos Pkd1flox/flox:Nestincre fumantes (CIF) que em Pkd1flox/flox:Nestincre não fumantes (CI) e em animais Pkd1flox/flox fumantes (NCF) que em Pkd1flox/flox não fumantes (NC). O índice cístico renal foi maior nos animais CIF que CI. A taxa de proliferação de células de revestimento cístico, mas não de apoptose, mostrou-se aumentada em camundongos CIF comparados a CI. As taxas de proliferação e apoptose de células tubulares renais foram mais altas nos rins CI que NC e nos rins CIF que NCF. Observamos, ainda, tais taxas mais elevadas em NCF que NC. Camundongos CIF desenvolveram maior índice de fibrose renal que CI. O mesmo efeito do tabagismo foi detectado em camundongos NCF, porém sua intensidade foi muito menor. As expressões renais de Il1b e Tgfb1 não diferiram significantemente entre os grupos. Os níveis renais de glutationa foram mais baixos em camundongos CIF que CI e em animais NCF que NC. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi reduzida em camundongos CIF e CI em comparação a NC, mas não foi detectada diferença entre CIF e CI. Parâmetros cardíacos estruturais também se mostraram alterados em animais CIF comparados a CI e NCF. Interessantemente, strain circunferencial e a taxa de strain circunferencial foram menores em camundongos CIF que CI e NCF. A pressão arterial média foi mais baixa em animais CIF que CI hipertensos, atingindo níveis que não diferiram de NC e NCF. A taxa de apoptose em tecido cardíaco foi maior em animais CI que NC, mas não diferiu entre CIF e CI nem entre NCF e NC. A taxa de fibrose cardíaca foi mais elevada em camundongos CIF e CI que NC e NCF. Os grupos não diferiram quanto à sobrevida em 18 semanas, mas o peso corporal foi menor em animais CIF que CI em 16 semanas. Nossos achados indicam que a exposição crônica ao tabagismo desde a concepção agravou os fenótipos renal e cardíaco de camundongos císticos deficientes em Pkd1. Dadas as similaridades entre a DRPAD humana e o modelo animal ortólogo estudado, os efeitos deletérios do tabagismo observados devem provavelmente se aplicar a pacientes com DRPAD / Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is one of the most common human inherited diseases, with a prevalence of 1:543 to 1:4000 in different populations. This disease is essentially caused by mutation in one of two genes: PKD1 (Polycystic Kidney Disease 1) or PKD2. Most cases result from mutations in PKD1. Smoking has been independently associated with renal disease progression in ADPKD. In a recent study, however, smoking did not influence renal survival in this disease. Several studies also revealed that PKD1/Pkd1 or PKD2/Pkd2 deficiency are associated with cardiac dysfunction. To analyze the potential effects of chronic exposure to smoking on renal and cardiac phenotypes associated with ADPKD, we used an orthologous cystic animal phenotypically similar to human ADPKD as experimental model, the Pkd1flox/flox:Nestincre mouse. Male animals were exposed to smoking from conception to the age of 18 weeks. Serum urea nitrogen was higher in Pkd1flox/flox:Nestincre submitted to smoking (CYS) than in Pkd1flox/flox:Nestincre not submitted to smoking (CY) and in Pkd1flox/flox submitted to smoking (NCS) than in Pkd1flox/flox not submitted to smoking (NC). Renal cystic index was higher in CYS animals than CY. Proliferation rate of cyst-lining cells, but not apoptotic rate, was increased in CYS mice compared to CY. The proliferation and apoptotic rates of renal tubular cells were higher in CY kidneys than NC and in CYS kidneys than NCS. We also observed increase in such rates in NCS compared to NC. CYS mice developed a higher renal fibrosis index than CY animals. Although the same effect of smoking was detected in NCS mice, its intensity was much lower than in cystic animals. Renal expression of Il1b e Tgfb1 did not significantly differ among the groups. Renal levels of glutathione were lower in CYS mice than CY and in NCS animals than NC. Left ventricular ejection fraction was reduced in CYS and CY mice compared to NC, but no difference was detected between CYS and CY. Cardiac structural parameters were also altered in CYS animals in comparison to CY and NCS. Interestingly, circumferential strain and circumferential strain rate were lower in the CYS mice than CY and NCS. MAP was lower in CYS animals than in the hypertensive CY mice, reaching normotensive levels that did not differ from NC and NCS. The apoptotic rate in cardiac tissue was higher in CY animals than NC, but did not differ between CYS and CY and between NCS and NC. The rate of cardiac fibrosis was also higher in CYS and CY mice than in NC and NCS. Survival at 18 weeks did not differ among the groups but body weight was lower in CYS animals than CY at 16 weeks of age. Our findings show that chronic exposure to smoking since conception aggravated the renal and cardiac phenotypes of Pkd1-deficient cystic mice. Given the similarities between human ADPKD and the studied orthologous animal model, the observed deleterious effects of smoking are likely to apply to ADPKD patients
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-16042019-121709 |
| Date | 23 January 2019 |
| Creators | Sousa, Marciana Veloso de |
| Contributors | Onuchic, Luiz Fernando |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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