D'un grup de pacients que presentin la mateixa malaltia, fins i tot en cas que en tots ells es pogués comprovar que la intensiat del procés és la mateixa, no tots responen amb igual intensitat a un fàrmac administrat a la mateixa dosi, per la mateixa via i amb el mateix interval d'administració. Tenir en compte la variabilitat de resposta quan s'admimstra un fàrmac és un del prerequisits de l'ús racional de medicaments. Amb l'augment del nombre de fàrmacs emprats en terapèutica s'ha enregistrat un increment en la incidència de reaccions adverses. Per tal de disnnnuir-les al mínim i aconseguir una resposta terapèutica òptima cal conèixer quins són els factors que influeixen en la relació dosi/resposta i individualitzar la dosi quan això sigui possible. L'important desenvolupament de les tècnlques de determinació dels nivells plasmàtics de fàrmacs ha permès saber que els processos farmacocinètics constitueixen la principal font de variabilitat intenndividual en la resposta als medicaments, i entre aquests el més important des d'un punt de vista quantitatiu és el metabolisme. Les causes més importants de variabilitat en la capacitat de metabolisme dels xenobiòtics són els factors ambientals i els genètics. Fa uns 30 anys que es coneix que la capacitat d'acetilació està sotmesa a polimorfisme genètic, més recentment s'han descrit polimorfismes de metabolisme d'altres vies, generalment hidroxilatives. En aquest sentit el present treball es composa de tres apartats:1) Determinació de la capaciat de metabolisme de la Isoniazida (fenotip acetilador) en una mostra de 126 individus sans. La distribució de freqüències de la relació entre el fàrmac i el seu principal metabòlit en orina, es comporta de forma bimodal, diferenciant-se una subpoblació d'individus amb una baixa formació de metabòlit (acetiladors lents) que representa un 65,1 de la mostra estudiada. El 34,9 restant està format per individus amb una major capacitat de metabolisme (acetiladors ràpids). No sembla existir cap influència de factors com Tedat, sexe, consum de tabac, cafè i alcohol en e1 fenotip acetilador.2) Determinació de la capacitat de metabolisme de la debrlsoquina (fenotip hidroxilador) en una mostra de 156 voluntaris sans. La distribució de freqüències de la relació entre aquest fàrmac i el seu principal metabòlit és de tipus bimodal. Un 4,5 del individus estudiats metabolitzen de forma defectuosa la debrisoquina (hidroxiladors pobres) i un 95,5 ho fan de forma normal (hidroxiladors extensos). Tampoc existeix cap influència de l'edat, sexe, i hàbits tòxics en la manifestació d'aquest fenotip.3) L'acció neurotòxica d'alguns xenobiòtic sembla ser un dels factors etiopatogènics de la malaltia de Parkinson. Els individus amb una baixa capacitat metabòlica (detoxificant) podrien tenir un major risc de patir parklnsonisme o malaltia de Parkinson . Alguns fàrmacs (neurolèptics) i substàncies ambientals (MPTP) que poden produir parkinsonisme es metabolitzen per via hidroxilativa. En base a aquesta hipòtesi es va determinar el fenotip hidroxilador de la debrisoquina en una mostra de 54 pacients diagnosticats de Parkinson, amb la finalitat d'estudiar si en aquest tipus de pacients hi ha una major incidència de metabolitzadors pobres. No s'han detectat diferèncles entre els percentatges d'hidroxiladors pobres de les dues mostres analitzades (individus sans 4,5, parkinsomans 3,7), el que demostra que no sembla existir relació entre la capacitat de metabolitzar la debrisoquina i la malaltia de Parkinson. / Not all patients in a group suffering from the same illness respond in the same degree to a drug administered in the same dose, by the same route and the same interval even when the intensity of the process were proven to be the same. Taking into account the variability of response when administering a drug is one of the prerequisites for a rational use of drugs. With the increase in the number of drugs prescribed in therapeutics, an increase in the incidence of adverse drug reactions has been recorded. In order to reduce such reactions and achieve an optimal therapeutic response , the factors that influence the dose/response ratio have to be known and the dose has to be individualized whenever possible. The dramatic development of techniques for the determination of plasmatic levels of drugs has revealed that pharmacokinetic processes are the main cause of interindividual variability in response to drugs and that metabolism is quantitatively the most important of these processes. The main cause of variability in the capacity to metabolize xenobiotics are the environmental and the genetic factors. The capacity to acetytate has been known to be subject to genetic polymorphism for about 30 years. More recently, metabolic polymorphisms of other pathways, usually hydroxylative, have been described. This research deals with acetylator and hydroxylator phenotypes. It is composed of tree parts:
1) Determination of the rate of metabolism of isoniazid (acetilator phenotype) in a sample of 126 healthy individuals. The frequency distribution of the urinary drug/metabolite ratio reveals a bimodal pattern: 65.1 of the sample population shown a low formation of the metabolite (slow acetilators), while the remaining 34.9 have a higher capacity to metabolize (fast acetilators). Factors such as age, sex and tobacco, cofee or alcohol intake do not seem to influence this phenotype.2) Determination of the rate of metabolism of debrisoquine (hydroxylator phenotype) in a sample of 156 healthy volunteers. The frequency distribution of the urinary drug/metabolite ratio again showns a bimodal pattern: 4.5 of the sample population are defective metabolizers of debrisoquine (poor hydroxylators), while 95.5 are normal metabolizers (extensive hydroxylators). Age ,sex and toxic habits do not seem to influence the manifestation of this phenotype, either.3) The neurotoxic action of some xenobiotics appears to be one of the aetiopathogenic factors causing the appearance of Parkinson's disease. Individuals with a low metabolic rate migth be more exposed to developing Parkinsonism or Parkinson's disease. Some neuroleptic drugs and some environmental substances (MPTP) which may produce Parkinsonism are metabolized by hydroxylation. According to this hypothesis, the hydroxylator phenotype of debrisoquine was determined in a sample of 54 patients with diagnosed Parkinson's disease in order to ascertain if a higher incidence of poor metabolizers is found among this kind of patients. No significant difference in the percentage of poor hydroxylators has been recorded between the two analyzed sample populations (4.5 in healthy individuals, 3.7 in Parkinson patients), which proves that no relationship seems to exist between the capacity to metabolize debrisoquine and Parkinson's disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/5395 |
| Date | 05 April 1990 |
| Creators | Castel Llobet, Josep Maria |
| Contributors | Laporte Roselló, Joan-Ramon, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia i de Terapèutica |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Catalan |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0032 seconds