L'objectiu principal de la tesi doctoral fou la recerca d'una eina que permetés la predicció dels paràmetres farmacocinètics del tiamfenicol (TAP) -un antibiòtic d'ampli espectre- en qualsevol espècie, a partir de les relacions al·lomètriques establertes entre set espècies animals -ratolí, rata, conill, gos, porc, ovella i vedell-.En primer lloc, s'estudià el comportament cinètic del fàrmac en cadascuna de les espècies mitjançant els paràmetres farmacocinètics principals (volum de distribució aparent, aclariment plasmàtic i semivida plasmàtica), calculats a partir de les corbes temps-concentració plasmàtica de cada animal. Aquestes corbes s'elaboraren a partir de l'administració d'una dosi terapèutica de TAP per via iv i la presa de mostres de sang a diferents temps, mostres que s'analitzaren mitjançant una tècnica d'HPLC (High Performance Liquid Chromatography) per tal de quantificar la presència de TAP en cadascuna. El pas següent consistí a calcular les equacions al·lomètriques per a cada paràmetre farmacocinètic, representant en una escala logarítmica el pes de l'espècie enfront del valor del paràmetre en cadascuna, i realitzant una anàlisi de regressió lineal de la recta obtinguda. Paral·lel·lament, s'estudiaren diferents unitats de temps farmacocinètic per tal de trobar aquella unitat que millor definia la disposició del TAP en totes les espècies estudiades. Per acabar, s'efectuà una predicció dels paràmetres farmacocinètics del TAP en cada espècie segons el seu pes, a partir dels equacions al·lomètriques i de la unitat de temps farmacocinètic que millor definia el comportament del TAP en totes les espècies (apolysichrons, en aquest cas). Es calculà l'exactitud de la predicció dels dos mètodes mitjançant l'error mitjà percentual (E.M.) i s'avaluà quin dels dos era més adequat per a la predicció de la disposició del TAP en qualsevol espècie. Els resultats obtinguts suggerien que la disposició del TAP és similar en totes les espècies. En tots tres paràmetres, el valor de r2 de la recta de regressió fou superior a 0.85, valor que indica una elevada correlació entre el paràmetre i el pes de l'espècie. L'exactitud de la predicció fou similar per als dos mètodes d'escalatge interespecífic, tot i que la predicció mitjançant apolysichrons presentava valors d'E.M. lleugerament superiors per a la majoria d'espècies i paràmetres. / The main objective was the research of a method that allows to predict the pharmacokinetic parameters of thiamphenicol (TAP) -a broad spectrum antibiotic- in any animal species, from the allometric relations established among seven animal species -mouse, rat, rabbit, dog, pig, sheep and cattle-.The first step consisted on the study of the kinetics disposition of the TAP in every species from the analysis of the main pharmacokinetic parameters (apparent volume of distribution, plasma clearance and plasma half-life). These parameters were calculated from the mathematical analysis of the time-concentration curves constructed from the administration of a therapeutic dose of TAP intravenously. The quantitation of the plasma samples was made by a HPLC (High Performance Liquid Chromatography) technique.The relationship between the main pharmacokinetic parameters of thiamphenicol and body weight was studied across these the seven mammalian species, using double-logarithmic plots and by analizing the regression lines. At the same time, different pharmacokinetic time units were studied to analize which of them was the best to define the pharmacokinetic disposition in all the studied species. Finally, a prediction of the pharmacokinetic parameters in every species was made from the allometric equations and from the selected pharmacokinetic time unit. (apolysichrons, in our case). The accuracy of the two methods was calculated by using the mean percent error (M.E.) formula, and their suitability for the prediction of the TAP disposition was evaluated. The obtained results suggested that the TAP disposition is similar in all the studied species. The regression analysis of the three parameters indicated a good correlation between the parameter value and the body weight (correlation coefficient, r2>0.85). The accuracy of the prediction was similar for the two methods assayed, but the values of E.M. for the prediction from apolysichrons were slightly higher than from the allometric equation.

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Es realitza una comparació dels paràmetres farmacocinètics entre diferents grups d'edat 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 52 i 104 setmanes. Es troben diferències entre els grups utilitzant un test de Kruskall-Wallis, un test que posteriorment s'estableixen relacions alomètriques entre els paràmetres farmacocinètics i el pes corporal. Es troben dues receptes per a cada paràmetre, una per als individus més joves i una altra per als adults. Els resultats coincideixen amb les canvis metabolitzadors de fàrmacs durant el desenvolupament.

D'un grup de pacients que presentin la mateixa malaltia, fins i tot en cas que en tots ells es pogués comprovar que la intensiat del procés és la mateixa, no tots responen amb igual intensitat a un fàrmac administrat a la mateixa dosi, per la mateixa via i amb el mateix interval d'administració. Tenir en compte la variabilitat de resposta quan s'admimstra un fàrmac és un del prerequisits de l'ús racional de medicaments. Amb l'augment del nombre de fàrmacs emprats en terapèutica s'ha enregistrat un increment en la incidència de reaccions adverses. Per tal de disnnnuir-les al mínim i aconseguir una resposta terapèutica òptima cal conèixer quins són els factors que influeixen en la relació dosi/resposta i individualitzar la dosi quan això sigui possible. L'important desenvolupament de les tècnlques de determinació dels nivells plasmàtics de fàrmacs ha permès saber que els processos farmacocinètics constitueixen la principal font de variabilitat intenndividual en la resposta als medicaments, i entre aquests el més important des d'un punt de vista quantitatiu és el metabolisme. Les causes més importants de variabilitat en la capacitat de metabolisme dels xenobiòtics són els factors ambientals i els genètics. Fa uns 30 anys que es coneix que la capacitat d'acetilació està sotmesa a polimorfisme genètic, més recentment s'han descrit polimorfismes de metabolisme d'altres vies, generalment hidroxilatives. En aquest sentit el present treball es composa de tres apartats:1) Determinació de la capaciat de metabolisme de la Isoniazida (fenotip acetilador) en una mostra de 126 individus sans. La distribució de freqüències de la relació entre el fàrmac i el seu principal metabòlit en orina, es comporta de forma bimodal, diferenciant-se una subpoblació d'individus amb una baixa formació de metabòlit (acetiladors lents) que representa un 65,1 de la mostra estudiada. El 34,9 restant està format per individus amb una major capacitat de metabolisme (acetiladors ràpids). No sembla existir cap influència de factors com Tedat, sexe, consum de tabac, cafè i alcohol en e1 fenotip acetilador.2) Determinació de la capacitat de metabolisme de la debrlsoquina (fenotip hidroxilador) en una mostra de 156 voluntaris sans. La distribució de freqüències de la relació entre aquest fàrmac i el seu principal metabòlit és de tipus bimodal. Un 4,5 del individus estudiats metabolitzen de forma defectuosa la debrisoquina (hidroxiladors pobres) i un 95,5 ho fan de forma normal (hidroxiladors extensos). Tampoc existeix cap influència de l'edat, sexe, i hàbits tòxics en la manifestació d'aquest fenotip.3) L'acció neurotòxica d'alguns xenobiòtic sembla ser un dels factors etiopatogènics de la malaltia de Parkinson. Els individus amb una baixa capacitat metabòlica (detoxificant) podrien tenir un major risc de patir parklnsonisme o malaltia de Parkinson . Alguns fàrmacs (neurolèptics) i substàncies ambientals (MPTP) que poden produir parkinsonisme es metabolitzen per via hidroxilativa. En base a aquesta hipòtesi es va determinar el fenotip hidroxilador de la debrisoquina en una mostra de 54 pacients diagnosticats de Parkinson, amb la finalitat d'estudiar si en aquest tipus de pacients hi ha una major incidència de metabolitzadors pobres. No s'han detectat diferèncles entre els percentatges d'hidroxiladors pobres de les dues mostres analitzades (individus sans 4,5, parkinsomans 3,7), el que demostra que no sembla existir relació entre la capacitat de metabolitzar la debrisoquina i la malaltia de Parkinson. / Not all patients in a group suffering from the same illness respond in the same degree to a drug administered in the same dose, by the same route and the same interval even when the intensity of the process were proven to be the same. Taking into account the variability of response when administering a drug is one of the prerequisites for a rational use of drugs. With the increase in the number of drugs prescribed in therapeutics, an increase in the incidence of adverse drug reactions has been recorded. In order to reduce such reactions and achieve an optimal therapeutic response , the factors that influence the dose/response ratio have to be known and the dose has to be individualized whenever possible. The dramatic development of techniques for the determination of plasmatic levels of drugs has revealed that pharmacokinetic processes are the main cause of interindividual variability in response to drugs and that metabolism is quantitatively the most important of these processes. The main cause of variability in the capacity to metabolize xenobiotics are the environmental and the genetic factors. The capacity to acetytate has been known to be subject to genetic polymorphism for about 30 years. More recently, metabolic polymorphisms of other pathways, usually hydroxylative, have been described. This research deals with acetylator and hydroxylator phenotypes. It is composed of tree parts:
1) Determination of the rate of metabolism of isoniazid (acetilator phenotype) in a sample of 126 healthy individuals. The frequency distribution of the urinary drug/metabolite ratio reveals a bimodal pattern: 65.1 of the sample population shown a low formation of the metabolite (slow acetilators), while the remaining 34.9 have a higher capacity to metabolize (fast acetilators). Factors such as age, sex and tobacco, cofee or alcohol intake do not seem to influence this phenotype.2) Determination of the rate of metabolism of debrisoquine (hydroxylator phenotype) in a sample of 156 healthy volunteers. The frequency distribution of the urinary drug/metabolite ratio again showns a bimodal pattern: 4.5 of the sample population are defective metabolizers of debrisoquine (poor hydroxylators), while 95.5 are normal metabolizers (extensive hydroxylators). Age ,sex and toxic habits do not seem to influence the manifestation of this phenotype, either.3) The neurotoxic action of some xenobiotics appears to be one of the aetiopathogenic factors causing the appearance of Parkinson's disease. Individuals with a low metabolic rate migth be more exposed to developing Parkinsonism or Parkinson's disease. Some neuroleptic drugs and some environmental substances (MPTP) which may produce Parkinsonism are metabolized by hydroxylation. According to this hypothesis, the hydroxylator phenotype of debrisoquine was determined in a sample of 54 patients with diagnosed Parkinson's disease in order to ascertain if a higher incidence of poor metabolizers is found among this kind of patients. No significant difference in the percentage of poor hydroxylators has been recorded between the two analyzed sample populations (4.5 in healthy individuals, 3.7 in Parkinson patients), which proves that no relationship seems to exist between the capacity to metabolize debrisoquine and Parkinson's disease.

La utilización de inmunosupresores en el transplante requiere tratamientos indefinidos. Los parámetros farmacocinéticos, a pesar que son muy útiles sobretodo en la prevención de la toxicidad, no son suficientes ni para evidenciar toda la variabilidad interindividual existente, ni para conocer ¿Qué nivel de inmunosupresión necesita un paciente concreto? ni ¿Qué nivel de inmunosupresión se obtiene con los fármacos que se administran? En los últimos años se han iniciado toda una serie de estudios centrados en el conocimiento del impacto biológico que realizan estos fármacos en el sistema inmunitario del receptor, es lo que se conoce como Farmacodinamia. Farmacocinética y Farmacodinamia son dos disciplinas que se complementan: una nos define el destino del fármaco mientras que la otra nos define el efecto de las dosis administradas. En los últimos años se han propuesto diversos métodos con el fin de evaluar más eficazmente la acción de los inmunosupresores: 1/ Evaluar la actividad del enzima diana del inmunosupresor en cuestión; 2/ Evaluar algún mediador implicado en el mecanismo de acción; 3/ Evaluar marcadores colaterales inducidos por los inmunosupresores. El objetivo de la tesis ha sido dar soporte experimental a la hipótesis de que la medida de la actividad de la enzima diana de determinados inmunosupresores es una herramienta útil para evidenciar déficit en la inmunosupresión. Hemos desarrollado toda una serie de métodos farmacodinámicos en función del fármaco evaluado: Micofenolato Mofetil (MMF) (Actividad enzimática IMPDH, Respuesta CEM); Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus (TRL) (Actividad fosfatasa calcineurina, producción de IL-2 e IFN-) y se ha realizado un exhaustivo seguimiento tanto farmacocinético como farmacodinámico en poblaciones de transplantados renales en etapa de mantenimiento como en un población infectada por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV).Los resultados se centran en 3 artículos publicados: Clinical Chemistry, 2000; 46:9;1376; Clinical Chemistry, 2003; 49:11;1891 y Clinical Pharmacokinetics 2003, in press y unos datos sometidos a publicación. Para la monitorización farmacodinámica del tratamiento con MMF el parámetro de Respuesta de CEM, diseñado por nuestro grupo, se ha mostrado más eficaz que la evaluación de su diana específica, la enzima IMPDH, dada la elevada variabilidad que presento este parámetro. La evaluación de la actividad calcineurina es válida para el seguimiento del tratamiento inmunosupresor con monoterapias basadas en la administración de CsA o TRL, pero cuando estos fármacos anticalcineurínicos se administran concomitantemente con MMF el parámetro que mejor refleja la acción conjunta de estos fármacos es la evaluación de la producción de IL-2. Cuando se evaluó la eficacia de dosis bajas de MMF en pacientes infectados por el HIV, sólo el parámetro de Respuesta de CEM se mostró capaz de diferenciar aquellos pacientes que rebotaban en la carga viral tras la supresión del tratamiento antiretroviral respecto los que no la rebotaron. La Farmacodinamia junto con la Farmacocinética son imprescindibles para el avance en el conocimiento del tratamiento inmunosupresor. Haciendo uso de ambas disciplinas se podría optimizar la introducción de nuevos fármacos, nuevas asociaciones y nuevas pautas de dosificación. / In transplantation, current standard immunosuppressive therapy protocols are generally highly effective in preventing acute rejection. However, long-term immunosuppressive treatment has substantial adverse effects and its efficacy in preventing chronic rejection is poor. The measurement of several markers had been proposed to assess the impact of immunosuppressants on the immune system of individual patients. Various approaches have been proposed for the pharmacodynamic monitoring of immunosuppressants: 1/ The evaluation of the activity of the specific target enzyme, such as calcineurin activity (CNa) for Cyclosporine A (CsA) and Tacrolimus (TRL), inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) for MMF; 2/ The evaluation of an intermediate step in the action mechanism: for instance, the measurement of IL-2 and IFN- production in vitro whole blood for CsA and TRL, and DNA duplication for MMF; and 3/ The measurement of collateral markers modified by the presence of the immunosuppressant. The hypothesis of this Thesis was: the measurement of the residual activity of the target enzyme, as pharmacodynamic parameter, could be a good marker of the impact of the immunosuppressive therapy achieve above the immune system.The aims of this Thesis were: 1/ to establish pharmacodynamic parameters with the objective to identify the biological impact of low doses of CsA, TRL or MMF; 2/ To find pharmacodynamic parameters which reflect the action of all the drugs implies in the therapy. The populations evaluated were: stable renal transplanted patients and patients infected with the HIV virus treated with low doses of MMF. The mainly results obtained, were published: Clinical Chemistry, 2000;46:9;1376; Clinical Chemistry, 2003; 49:11;1891 and in Clinical Pharmacokinetics 2003, in press.Briefly; the results showed that the measurement of CNa might be a good predictory parameter of the biological efficacy of the monotherapy with CsA or TRL, whereas the IL-2 production will be more useful to monitor combined therapies with calcineurin inhibitors and MMF. For MMF monotherapy, the CEM response, a new parameter described by our group, was more effective than the evaluation of IMPDH activity. In our opinion pharmacodynamic parameters are needed to evaluate individual biological effect and to complement pharmacokinetics, especially in multidrug low toxicity immunosuppressive therapies.

El capítulo de "Resultados" ha sido retirado siguiendo indicaciones de la autora, al existir participación de empresas, convenio de confidencialidad o la posibilidad de generar patentes. / El principio activo sometido a estudio es irosustat, un novedoso inhibidor irreversible de la sulfatasa esteroidal (STS), que actúa bloqueando la síntesis de estrógenos que están implicados en el desarrollo y progresión del cáncer de mama hormonodependiente. El objetivo principal de esta investigación es evaluar las características farmacocinéticas preclínicas de irosustat. Para ello, se investigan en tres especies animales, rata, perro y mono, los procesos de absorción, distribución y eliminación que intervienen en el paso del compuesto por el organismo. El primer aspecto característico del producto, y relevante desde un punto de vista farmacocinético, es su unión reversible a la anhidrasa carbónica II (CA II) del interior de los eritrocitos. La farmacocinética de irosustat depende de la magnitud de dicha unión: el aumento de la unión a CA II prolonga su semivida en sangre, mientras que un desplazamiento de dicha unión provoca una aceleración en la eliminación. Este fenómeno ha supuesto una dificultad para el estudio farmacocinético de irosustat, especialmente en cuanto a la manipulación y conservación de las muestras biológicas. Por un lado, se han determinado simultáneamente las concentraciones de irosustat en plasma y sangre, mediante una metodología consistente en cromatografía líquida de alta eficacia acoplada a espectrometría de masas, con un límite de cuantificación de 0.025 ng/ml en ambas matrices biológicas. Por otro lado, se ha establecido el protocolo a seguir para manipular correctamente las muestras de plasma y sangre. La absorción de irosustat es relativamente rápida, puesto que los valores de Cmax en plasma se alcanzan generalmente alrededor de 1 hora post administración en rata, perro y mono. En plasma de rata y perro, la biodisponibilidad absoluta de irosustat en 1% metilcelulosa es incompleta y decrece al incrementar las dosis. Los valores hallados en rata oscilan entre 27.0% y 11.9% en el intervalo de dosis de 3 a 300 mg/kg, y en perro entre 84.1% y 44.5% a las dosis de 0.25 a 25 mg/kg. Cuando la biodisponibilidad se calcula a partir de las concentraciones de irosustat en sangre, los resultados hallados son muy superiores debido al efecto protector que ejercen los eritrocitos frente a la degradación y/o el metabolismo. La ausencia de linealidad cinética a las dosis superiores se ha atribuido a una falta de absorción de irosustat, debido a su limitada solubilidad. En referencia a la distribución, irosustat presenta una alta fijación a proteínas plasmáticas (>96%). Al administrar 14C irosustat a la rata, se observa que la radioactividad se distribuye ampliamente en los tejidos y no existe un fenómeno de fijación asociada a la melanina. Utilizando las herramientas de la farmacocinética poblacional, se ha construido un modelo no lineal de efectos mixtos en rata y perro, que se caracteriza por incorporar un proceso de distribución no lineal que considera la entrada inmediata de irosustat al interior de los eritrocitos para explicar el comportamiento farmacocinético de irosustat en plasma y sangre. El aclaramiento plasmático de irosustat es de 0.129 l/h en la rata y de 31.9 l/h en el perro, con variabilidades interindividuales de 3.8% y 33%, respectivamente. El volumen de distribución poblacional es de 0.11 l en la rata y de 4.5 l en el perro, no pudiéndose incluir variabilidad interindividual para este parámetro. Irosustat se elimina extensivamente metabolizado por el hígado y su principal vía de excreción es mayoritariamente la vía renal en las tres especies ensayadas. / The compound under study is irosustat, a novel irreversible inhibitor of steroid sulfatase (STS), which works by blocking the synthesis of estrogen that are involved in the development and progression of hormone dependent breast cancer. The main objective is to evaluate the preclinical pharmacokinetic properties of irosustat. Thus, the processes of absorption, distribution and elimination are investigated in rat, dog and monkey. The main characteristic of irosustat, that affects its pharmacokinetic behavior, is its reversible binding to carbonic anhydrase II (CA II) within erythrocytes. In order to gain insight into how binding to CA II within erythrocytes influences irosustat pharmacokinetics, we comparatively assess its concentration in plasma and blood following different dose levels. Irosustat absorption is relatively rapid, since the plasma Cmax values are usually reached about 1 hour after administration in rat, dog and monkey. In rat and dog plasma, the absolute bioavailability of irosustat in 1% methylcellulose is incomplete and decreases with increasing dose levels. The values found in the rat range between 27.0% and 11.9% at doses of 3 to 300 mg/kg, and in the dog range between 84.1% and 44.5% at doses of 0.25 to 25 mg/kg. When the bioavailability is calculated from irosustat concentrations in blood, the results found are much higher due to the protective effect of erythrocytes against degradation and/or metabolism. About distribution, irosustat exhibits high plasma protein binding (> 96%). When 14C irosustat is administered to rats, radioactivity is distributed widely in tissues. Using the tools of population pharmacokinetics, it has been built a model in rat and dog, characterized by incorporating a nonlinear distribution process that considers irosustat immediate entry into erythrocytes to explain the pharmacokinetic behavior of the compound in plasma and blood. The plasma clearance of irosustat is 0.129 L/h in rats and 31.9 L/h in dogs, with interindividual variability of 3.8% and 33%, respectively. The population volume of distribution is 0.11 L in the rat and 4.5 L in the dog, without being possible to include interindividual variability for this parameter. Irosustat is eliminated extensively metabolized by the liver and its major route of excretion is via the kidney in the three animal species tested.

ANTECEDENTES: La administración crónica de fármacos antiepilépticos disminuye la intensidad del efecto de los fármacos bloqueantes neuromusculares (BNM), aunque existe cierta discrepancia a la hora de explicar si esta interacción se produce a nivel farmacocinético (PK) y/o farmacodinámico (PD). La cuantificación de fármaco en biofase podría clarificar los posibles mecanismos que producen la interacción entre los BNM y los fármacos antiepilépticos. La microdiálisis tisular es una técnica relativamente nueva que se ha utilizado para determinar concentraciones de sustancias en el fluido extracelular de los tejidos. Podría ser una buena alternativa para explorar de qué forma los BNM alcanzan la unión neuromuscular y de cómo los antiepilépticos pueden afectarla.OBJETIVOS: Los objetivos de este trabajo fueron: en primer lugar definir la relación entre dosis, concentración y efecto bloqueante neuromuscular en el caso del rocuronio utilizando modelos PKPD y posteriormente evaluar la influencia de la terapia crónica con fenitoína (TCF) sobre este modelo. El segundo objetivo fue determinar la posibilidad de recuperar rocuronio desde el tejido intersticial muscular mediante la técnica de la microdiálisis, para explorar las posibles discrepancias entre los pacientes debidas a la TCF.MATERIAL Y MÉTODOS: Se han realizado dos estudios para tratar de abordar el problema: el primero basado en la aproximación poblacional utilizando modelos PKPD y el segundo basado en la técnica de la microdiálisis. En el primer estudio, se incluyeron 21 pacientes sometidos a cirugía intracraneal, 10 de los cuales se encontraban en TCF. Se les administró rocuronio intravenoso, se extrajeron muestras plasmáticas y se registró el efecto obtenido mediante electromiografía. Se utilizó NONMEM para construir, evaluar y validar los modelos PKPD. En el caso de la microdiálisis, se realizó un estudio "In Vitro" para conocer la velocidad de infusión óptima así como el tiempo de extracción entre muestras y se estimó la tasa de recuperación para el rocuronio, utilizando la infusión de diferentes concentraciones de este fármaco. En la siguiente fase se estudiaron 17 pacientes sometidos a cirugía intracraneal (incluidos en el estudio previo), 8 de los cuales se encontraban en TCF.RESULTADOS: En el primer articulo se ha descrito el PKPD del rocuronio utilizando un modelo tricompartimental asociado a un modelo de compartimento del efecto. Se ha observado que la TCF produce un incremento del aclaramiento plasmático de 0,26 hasta 0,75 L·min-1, mientras que el resto de parámetros PK no se afectan. Las estimaciones de los parámetros del modelo PD han sido las siguientes: ke0 = 0,073 min-1, Ce50 = 836 ng·mL-1 y γ = 3,13. En el segundo estudio destaca que la tasa de recuperación estimada para el rocuronio es del 36% para una velocidad de la bomba de microdiálisis de 1 μL·min-1. Se han podido cuantificar las concentraciones de bromuro de rocuronio en el músculo en 25 muestras. Las concentraciones de rocuronio tisular fueron similares en los pacientes con TCF que en los pacientes control, sin embargo, las dosis requeridas con TCF fueron significativamente mayores. Estos resultados confirman a los hallados en el primer estudio, ya que un mecanismo exclusivamente PK podría explicarlos.CONCLUSIONES: Ha sido posible definir la relación entre dosis, concentración y efecto de BNM inducido por el rocuronio mediante modelos PKPD. Nuestros resultados sugieren que únicamente mecanismos PK podrían explicar la mayor dosis requerida en el caso de pacientes con TCF. La TCF incrementa el aclaramiento del rocuronio pero no tiene efecto sobre el resto de parámetros PK ni sobre los parámetros PD. Por otro lado, la cuantificación de fármacos gracias a la microdiálisis es técnicamente posible en el entorno clínico y podría ser de ayuda en el estudio de los mecanismos que producen el efecto de los fármacos. / summary:BACKGROUND: Chronic administration of antiepileptic drugs decrease the intensity of the effect of neuromuscular blocking agents (NMBA), although there is some discrepancy to explain if this interaction occurs on pharmacokinetic and/or pharmacodynamic level. Tissue microdialysis is a relatively new technique used to determine the concentrations of substances in the extracellular fluid of tissues. It could be a good alternative to explore how NMBA could reach the neuromuscular junction and how antiepileptics could affect it.OBJETIVES: The objectives of this study were first to define the relation between dose, concentration and effect of neuromuscular blocking in the case of rocuronium using PKPD models and then to evaluate the influence of chronic phenytoin therapy (CPT) on this model. The second objective was to determine the ability of microdialysis to recover rocuronium from muscle interstitial tissue, to explore possible discrepancies between patients due to CPT.MATERIAL AND METHODS: We performed two studies in order to solve the problem: the first one is based in population approach using PKPD models and the second one is based in the technique of microdialysis. In the first study a total of 21 patients undergoing intracranial surgery were enrolled. In all cases, rocuronium was administered intravenously. Arterial blood samples were drawn and the response derived from electromyogram was continuously recorded. NONMEM software was used to construct, evaluate and validate PKPD models. To know the optimal speed of infusion and microdialysis sampling scheme and estimate the recovery ratio for rocuronium an "In Vitro" study was performed. In the next phase, 17 patients undergoing brain surgery were enrolled (they were included in the previous study). RESULTS: In the first study the PKPD of rocuronium was described using a three-compartment PK model linked to an effect compartment. The CPT therapy was found to affect only total plasma clearance. In the second study the recovery rate for rocuronium was estimated to be 36% at a pump rate of 1 L·min-1. Rocuronium concentrations were similar in patients treated with phenytoin and in controls, although the doses required to obtain a similar effect were significantly higher in patients on CPT. This findings confirm the results in the first study, due to a PK mechanism could be explain them.CONCLUSIONS: We defined the relation between dose, concentration and effect of rocuronium using PKPD models. Our results suggest that only PK mechanisms could explain the biggest dose required in case of CPT. CPT increases the clearance of rocuronium but has no effect on the remaining PK or PD parameters. On the other hand, the quantification of microdialysis is technically feasible in the clinical setting and it might help in studying pharmacologic mecanisms of drug action.