A vasculatura tumoral é estrutural e funcionalmente anormal em relação à vasculatura de órgãos normais, resultando em regiões de heterogeneidade intratumoral para concentração de oxigênio, nutrientes e células inflamatórias. Com isso a vascularização disfuncional muitas vezes leva à administração ineficiente de drogas, comprometendo portanto a eficácia do tratamento. Recentemente, foi demonstrado que terapias antiangiogênicas e exercícios físicos poderiam \"normalizar\" a vasculatura tumoral, melhorando a sobrevida em pacientes com câncer. No entanto seria importante analisar se em melanomas portadores da mutação BRAFV600E, que são altamente resistentes a terapia, se o exercício promoveria a normalização vascular. Este trabalho teve como objetivo analisar o impacto do exercício físico voluntário na função vascular de melanomas humanos com mutação BRAFV600E em camundongos imunodeficientes (BALB/c Nude). Em relação ao crescimento tumoral, não observamos diferenças significativas entre os grupos dos animais exercitados e sedentários, tampouco diferença nos níveis de expressão de genes característicos de macrófagos M1 e M2 no microambiente tumoral desses animais. Por outro lado, a análise de expressão de genes nas células tumorais demonstrou que 8 genes foram diferencialmente expressos no Grupo exercitado ( < 4 km) em relação ao Grupo Sedentário, dentre os quais: FLOT2, STK4, STAT3, LATS1, PTEN, MCL1, PCNA e ACTA2. Em adição, não observamos diferenças significativas no percentual de área necrótica, hipóxica e vasos CD31 positivos. Desse modo, concluímos que o exercício físico induz um aumento nos níveis de expressão de genes envolvidos em modificações epigenéticas, apoptose, proliferação e sobrevivência, ciclo celular e motilidade célula / The tumor vasculature is structurally and functionally abnormal in relation to the vasculature of normal organs, resulting in regions of intratumoral heterogeneity for oxygen parcial pressure, nutrients and inflammatory cells. Thus dysfunctional vascularization often leads to inefficient drug delivery, thereby compromising the efficacy of treatment. Recently, it has been demonstrated that anti-angiogenic therapies and physical exercises could \"normalize\" tumor vasculature, improving survival in patients with cancer. However, it would be important to analyze in BRAFV600E melanoma tumors, which are highly resistant to therapy, whether exercise would promote vascular normalization. Based on this, this work aimed to analyze the impact of voluntary physical exercise on the vascular function of human melanomas with BRAFV600E mutation in immunodeficient mice (BALB / c Nude). In relation to the tumor growth, we did not observe significant differences between the groups of the exercised and sedentary animals, neither difference in the expression levels of genes characteristic of M1 and M2 macrophages in the tumor microenvironment of these animals. On the other hand, analysis of gene expression in tumor cells showed that 8 genes were differentially expressed in the exercised group ( < 4 km) in comparision to the Sedentary Group, among them: FLOT2, STK4, STAT3, LATS1, PTEN, MCL1, PCNA and ACTA2. In addition, we did not observe any significant differences in the percentage of necrotic, hypoxic area and CD31 positive vessels. Thus, we concluded that physical exercise induces an increase in the expression levels of genes involved in epigenetic modifications, apoptosis, proliferation and survival, cell cycle and cell motility
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-16042019-105323 |
| Date | 01 February 2019 |
| Creators | Mororó, Janio da Silva |
| Contributors | Buchpiguel, Carlos Alberto, Chammas, Roger |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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