La voie de signalisation mTORC1 hypothalamique (mammalian target of rapamycincomplexe 1) intègre les signaux hormonaux et nutritionnels. La disponibilité des nutrimentsmodule les espèces réactives derivées de l’oxygène (ROS) qui régulent l’activité des neuronesà propiomélanocortine (POMC). La modulation de la prise alimentaire induite par les ROSpourrait impliquer mTORC1.Des souris C57Bl6J et wild-type (WT) ou invalidées pour S6K1 (S6K1-KO), principaleprotéine cible de mTORC1, ou invalidées pour raptor, protéine clé de mTORC1,sélectivement au niveau des neurones anorexigènes POMC (POMC-raptor-KO) ont ététraitées par injections intracérébroventriculaires (ICV) d’H2O2 ou d’honokiol (piégeur deROS), uniques ou combinées avec un inhibiteur de mTOR (rapamycine) ou un activateur demTOR (leptine).L’H2O2 ICV induit une augmentation de l’activité hypothalamique mTORC1, de l’activationneuronale du noyau arqué, de l’expression des ROS dans les neurones POMC, associée à unediminution de la prise alimentaire et du poids. Cet effet anorexigène est diminué chez lessouris S6K1-KO, chez les C57Bl6J après administration de rapamycine, et chez les POMCraptor-KO.L’honokiol ICV bloque l’effet anorexigène de la leptine, suggérant que cet effet soitdépendant des ROS. La leptine ICV entraine une augmentation des ROS dans les neuronesPOMC des souris C57Bl6J et POMC-raptor-WT, mais pas chez les POMC-raptor-KO.Nos résultats montrent que la régulation de la prise alimentaire induite par les ROS nécessiteune voie mTORC1 fonctionnelle et que l’effet anorexigène de la leptine nécessite uneaugmentation de ROS, mTORC1 dépendante, au niveau des neurones POMC. / The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway is an importanthypothalamic integrator of nutrients and hormones. Nutrient availability also affects thereactive oxygen species (ROS) in propiomelanocortin (POMC) neurons and regulatesneuronal activity. We hypothesize that modulation of mTORC1 activity mediates ROS effectson food intake.To this purpose, C57Bl6J mice or WT mice and their KO littermates either deficient for themTORC1 downstream target S6K1 or for the mTORC1 component raptor specifically inPOMC neurons (POMC-raptor-KO) were treated with an intracerebroventricular (ICV)injection of the ROS producer H2O2 or the ROS scavenger honokiol, alone or in combinationwith the mTOR inhibitor rapamycin or the mTOR activator leptin.ICV H2O2 induced phosphorylation of S6K1 within the hypothalamus, increased expressionof c-fos, a marker of neuronal activity, in the arcuate nucleus and increased ROS in POMCneurons. These effects were associated with a significant decrease in food intake. Theanorexigenic effect of ICV H2O2 was not seen in S6K1-KO mice, in C57Bl6J mice cotreatedwith rapamycin (an mTOR inhibitor) and in POMC-raptor-KO mice.Similarly, ICV honokiol administration combined with a leptin injection blunted theanorexigenic effect of leptin, suggesting that leptin requires ROS formation to reduce FI. ICVadministration of leptin increased ROS in POMC neurons in C57Bl6J and POMC-raptor-WTmice, but not in POMC-raptor-KO mice.Our results demonstrate that ROS modulators require a functional mTORC1 pathway toregulate food intake and that leptin needs an mTORC1-dependent increase in ROS levels inPOMC neurons to decrease food intake.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015BORD0206 |
| Date | 15 December 2015 |
| Creators | Haissaguerre, Magali |
| Contributors | Bordeaux, Tabarin, Antoine |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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