Le rétrovirus HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus type 1) est l'agent responsable de la leucémie T de l'adulte (ATL) et de la paraparésie spastique tropicale (TSP/HAM). Le HTLV est présent de manière endémique au Japon, en Afrique centrale, en Océanie, en Amérique du sud et aux Caraïbes. Chez les patients, le HTLV est détecté principalement dans les lymphocytes T CD4+. Le récepteur du HTLV est présent chez tous les vertébrés, et toutes les lignées cellulaires de vertébrés semblent l'exprimer in vitro. L'organisation de la glycoprotéine d'enveloppe (Env) du HTLV est similaire à celle des MLV (Murine Leukemia Virus), avec un domaine de liaison au récepteur situé dans la partie N-terminale.<br />Au cours de cette thèse, nous avons dérivés des produits tronqués de l'Env, sur la base de cette organisation, nous permettant de mesurer l'expression de surface du récepteur HTLV. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que le récepteur HTLV n'est pas détectable à la surface des lymphocytes T CD4+, mais que son expression est induite par l'activation lymphocytaire. Nous avons également montré qu'un traitement à l'IL-7 des lymphocytes T de sang de cordon, qui provoque la prolifération, induit l'expression du récepteur HTLV. Ces observations nous ont permis de conclure que le récepteur HTLV est un marqueur d'activation des lymphocytes associé à l'état prolifératif.<br />Par la suite, nous avons montré que l'expression de l'Env HTLV induit un blocage de la production de lactate. Nous avons pu établir que ce blocage est dû à l'inhibition par l'Env HTLV du transport de glucose dans la cellule, induisant un blocage de la glycolyse. Ces observations nous ont conduit à évaluer si le principal transporteur du glucose GLUT1 pouvait être un récepteur pour le virus HTLV. Effectivement, nous avons pu démontrer que GLUT1 permet à la fois la liaison à l'Env HTLV et l'entrée de particules virales.<br />Afin de comprendre cette interaction, nous avons construit des molécules chimériques entre GLUT1 et GLUT3. Nous avons ainsi observé que 7 acides aminés de la 6ème boucle extracellulaire de GLUT1 confèrent l'activité de liaison à l'Env. Cependant cette propriété n'est pas suffisante pour permettre l'entrée virale, et la présence concomitante de la 1ère, la 5ème et la 6ème boucle extracellulaire est requise pour permettre l'entrée virale, suggérant l'existence d'une nouvelle activité associée à la notion de récepteur rétroviral.<br />L'ensemble de ces données nous a enfin conduit à proposer de nouveaux modèles de pathogenèse. La prise en compte de l'inhibition de l'activité de transport de GLUT1 par l'Env autorise en effet de nouvelles hypothèses pour expliquer l'émergence de clones leucémiques et la démyélinisation associée à la TSP/HAM.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00202039 |
| Date | 08 July 2005 |
| Creators | Manel, Nicolas |
| Publisher | Université Montpellier II - Sciences et Techniques du Languedoc |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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