Le rétrovirus HTLV-1 est l'agent étiologique d'une lymphoprolifération maligne, la leucémie T de l'adulte (ATL) et d'une neuromyélopathie chronique, la paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV-I (TSP/HAM). Bien que la plupart des personnes infectées restent asymptomatiques tout au long de leur vie, 5% des personnes infectées développeront l'une ou l'autre de ces deux maladies pour lesquelles aucun traitement n'est connu. La pathogenèse du rétrovirus est due à l'action pléïotropique des protéines virales régulatrices Tax et HBZ. Elles organisent une dérégulation des voies de signalisation cellulaires qui permettent l'expansion clonale des cellules infectées et la réplication de l'information provirale in fine. En tant que rétrovirus complexe, HTLV-1 est capable de réguler sa propre expression via le rétrocontrôle négatif de HBZ sur les gènes contrôlés par le 5'LTR et la séquestration des facteurs se liant à Tax pour la transactivation du promoteur viral. Ce mécanisme permet l'échappement du virus à la surveillance du système immunitaire et la destruction des cellules infectées par les lymphocytes T cytotoxiques.HBZ est détectée de façon systématique dans les cellules ATL et son rôle dans la pathogenèse est renforcé par de nouvelles découvertes. Une étude réalisée précédemment par l'équipe, montre que l'expression de HBZ dépend du recrutement de la protéine JunD sur le promoteur viral anti-sens. HBZ et JunD favorisent une prolifération modérée des cellules ATL et l’altération des mécanismes suppresseurs de tumeurs. La prolifération des lymphocytes T CD4+ infectés représente le dénominateur commun entre les deux maladies associées au HTLV-1. / The HTLV-1 retrovirus is the causative agent of malignant lymphoproliferation, adult T-cell leukemia (ATL) and chronic neuromyelopathy, tropical spastic paraparesis or HTLV-I associated myelopathy (TSP / HAM). Although most infected people remain asymptomatic throughout their lives, 5% of those infected will develop either of these diseases for which no treatment is known. The pathogenesis of the retrovirus is due to the pleiotropic action of the regulatory viral proteins Tax and HBZ. They organize a deregulation of the cell signaling pathways which allow the clonal expansion of the infected cells and the replication of the proviral information in fine. As a complex retrovirus, HTLV-1 is able to regulate its own expression via the negative feedback of HBZ on the 5'LTR-controlled genes and the sequestration of the Tax-binding factors for the transactivation of the viral promoter. This mechanism allows the escape of the virus to monitor the immune system and the destruction of cells infected with cytotoxic T lymphocytes.

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2003. / Title from first page of PDF file. Document formatted into pages; contains xii, 133 p.; also includes graphics. Includes abstract and vita. Advisor:, Dept. of Molecular, Cellular, and Developmental Biology. Includes bibliographical references (p. 108-133).

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2004. / Title from first page of PDF file. Document formatted into pages; contains xv, 129 p.; also includes graphics Includes bibliographical references (p. 105-129). Available online via OhioLINK's ETD Center

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2013-10-14T17:28:38Z No. of bitstreams: 1 Fernanda Khouri. Estudo in silico....pdf: 3863859 bytes, checksum: 34a7b6c0bc315b65207169652027de26 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-10-14T17:28:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fernanda Khouri. Estudo in silico....pdf: 3863859 bytes, checksum: 34a7b6c0bc315b65207169652027de26 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / O HTLV-1 foi o primeiro retrovírus descrito associado a doenças humanas, tais como leucemia de célula T do adulto (ATLL), paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV (TSP/HAM), dermatite infecciosa, entre outras. Esse retrovírus possui um genoma de RNA de fita simples, com os genes gag (grupo antigênico), env (envelope), pol (polimerase), e uma região próxima à extremidade 3' conhecida como pX. Em cada extremidade do genoma existem sequências de repetições terminais longas (LTR – long terminal repeat), que são essenciais na integração do DNA proviral ao DNA do hospedeiro, e também para a regulação transcricional do genoma do vírus. Estima-se que cerca de 5-10 milhões de pessoas estejam infectadas pelo HTLV-1 no mundo. No Brasil, presume-se que 2,5 milhões de pessoas estejam infectadas. Apesar da infecção pelo HTLV-1 ser endêmica em diferentes regiões geográficas do mundo, ainda permanece sem um método de profilaxia eficaz. Pesquisas realizadas em macacos-esquilos no Instituto Pasteur da França e no Instituto Nacional do Câncer nos EUA avaliaram a imunogenicidade e a eficácia de uma vacina contendo o gene env ou env e gag do HTLV-1. Após a vacinação e transfusão de células infectadas com o HTLV-1 todos os animais mostraram-se protegidos. Anteriormente a este estudo, pesquisadores do Instituto Nacional do Câncer, NIH-EUA, avaliaram a eficácia de um vetor vacinal derivado do vírus da varíola atenuado contendo o gene env do HTLV-1 (R-ALVAC), e após o desafio vacinal todos os animais mostraram-se protegidos. Porém, a proteção destes dois estudos não foi permanente. Entretanto, esses resultados sugerem que uma vacina anti-HTLV-1 pode ser viável e, acreditamos que a produção dessa vacina tendo como vetor um vírus persistente como o HTLV-2 pode proteger contra a infecção pelo HTLV-1. Assim, desenvolvemos em colaboração com o NIH, um vetor vacinal contendo as duas regiões LTR do HTLV-2, para serem inseridos os genes gag e env do HTLV-1 sob o controle da região 3’LTR deste vetor. Para a utilização desse vetor recombinante faz-se necessário caracterizar a região promotora do HTLV-2, avaliando assinaturas nucleotídicas presentes em diferentes subtipos, bem como a presença de motifs importantes para a expressão do vetor vacinal. Pelo exposto, o objetivo principal desse trabalho foi avaliar in silico a habilidade do vetor recombinante do HTLV-2 poder ser utilizado como vetor vacinal anti-HTLV-1. Nossos resultados revelaram que existem pequenas diferenças na região promotora dos subtipos HTLV-2a, HTLV-2b, HTLV-2c e HTLV-2d. Algumas alterações resultam em ganho ou perda de motifs importante para a regulação da transcrição gênica, como o motif E Box, presente nas sequências dos diferentes subtipos do HTLV-2 e ausente na região promotora do vetor. Entretanto, estudos sugerem que esse motif pode ser responsável pela repressão da transcrição gênica e, portanto, essa diferença encontrada entre o vetor recombinante do HTLV-2 e as diferentes sequências analisadas sugere que a transcrição gênica do vetor vacinal sem esse motif pode ser mais eficiente. Logo, o vetor recombinante do HTLV-2 pode ser utilizado como vetor vacinal anti-HTLV-1 em ensaios pré-clínicos. / The HTLV-1 was first described retroviruses associated with human diseases, such as leukemia adult T cell (ATLL), tropical spastic paraparesis / HTLV-associated myelopathy (TSP / HAM), infective dermatitis, among others. This retrovirus has a genome of single-stranded RNA, with the genes gag (group antigen), env (envelope), pol (polymerase), and a region near the 3 'end known as pX. At each end of the genome are sequences of long terminal repeat (LTR) that are essential for the integration of the proviral DNA in the host DNA and also for the transcriptional regulation of the virus genome. It is estimated that about 5-10 million people are infected with HTLV-1 worldwide. In Brazil, it is assumed that 2.5 million people are infected. Despite the HTLV-1 is endemic in different geographic regions of the world still remains without an effective method of prophylaxis. Research conducted in squirrel monkeys at the Pasteur Institute in France and the National Cancer Institute in the USA evaluated the immunogenicity and efficacy of a vaccine containing the env gene or env and gag of HTLV-1. After vaccination and transfusion of infected cells with HTLV-1 all animals were shown to be protected. Prior to this study, researchers from the National Cancer Institute, NIH, USA, evaluated the efficacy of a vector vaccine derived from attenuated smallpox virus containing the env gene of HTLV-1 (R-ALVAC) and after challenge all animals were shown to be protected. However, the protection of these two studies was not permanent. At the same time, these results suggest that a vaccine anti-HTLV-1 may be feasible and we believe that the production of this vaccine as a vector having one persistent virus as HTLV-2 can protect against HTLV-1 infection. Thus, we developed in collaboration with the NIH, a vector vaccine containing the two LTR of HTLV-2, that will be inserted the env and gag genes of HTLV-1. To use this recombinant vector is necessary characterize the promoter region of HTLV-2, evaluating nucleotide signatures present in different subtypes, as well as the presence of motifs important for the expression vector vaccine. For these reasons, the aim of this study was to evaluate in silico the ability of recombinant vector of HTLV-2 be able to be used as a vector vaccine anti-HTLV-1. Our results reveal that there are small differences in the promoter region of HTLV-2a, HTLV-2b, HTLV-2c and HTLV-2d. Some changes results in loss or gain of motifs important for regulation of gene transcription, such as the E box motif present in the sequences of the different subtypes of HTLV-2 and absent in the promoter region of the vector. However, studies suggest that this motif can be responsible for the repression of gene transcription, and therefore this difference found between the recombinant vector of HTLV-2 and different sequences suggested that the analyzed gene transcription vector vaccine without this motif can be more efficient . Therefore, the recombinant vector HTLV-2 can be used in preclinical trials as a vaccine vector for HTLV- 1.

Submitted by Edileide Reis (leyde-landy@hotmail.com) on 2015-04-14T02:26:45Z No. of bitstreams: 1 GLAUCO MONIZ DE ARAGÃO DORIA.pdf: 389847 bytes, checksum: 2db42741df4e78cf56b5fa498d43cc57 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-14T02:26:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 GLAUCO MONIZ DE ARAGÃO DORIA.pdf: 389847 bytes, checksum: 2db42741df4e78cf56b5fa498d43cc57 (MD5) Previous issue date: 2014 / HTLV-1 infection induces a systemic inflammation and occasionally is associated with co infections. Atherosclerosis is closely related to the inflammatory process and its progression lasts for decades. Objectives: 1) To study the risk factors for cardiovascular diseases and atherosclerosis in patients infected by HTLV-1 . 2) To identify the thickening of the intimal-medial layer. 3) To evaluate the association between intimal thickening of the intima , the presence of HAM / TSP , ultrasensitive C-reactive protein and cardiovascular risk factors (age, sex, hypertension , hypercholesterolemia , diabetes mellitus and smoking).Study Design: Cross-sectional observational study. Methods: this study was carried out at the Center for HTLV / EBMSP, Salvador, Brazil, in the period between April, 2012 to September, 2013 The outcome of interest was the presence of atherosclerosis. Sociodemographic and cardiovascular risk factors were evaluated. Results 54 patients were enrolled, with a mean age (SD) of 57.06 (12.33) years, median (p25 - p75) to 57 (46.8 to 65.0) years and predominantly composed of women (72.2%), 41% of women and 3% of men had atherosclerosis. Conclusions: No association was observed between HTLV-1 and clinical or subclinical atherosclerosis as well as with the risk for cardiovascular diseases. A positive association between atherosclerosis and age was observed.

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2005. / Title from first page of PDF file. Document formatted into pages; contains xvii, 216 p.; also includes graphics (some col.). Includes bibliographical references. Available online via OhioLINK's ETD Center

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2013-11-26T17:14:41Z No. of bitstreams: 1 Luiz Carlos Alcantara Junior Estudo...2002.pdf: 5220779 bytes, checksum: b03dd8ec1b6c884b8aa5fd2db703f677 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-11-26T17:14:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Luiz Carlos Alcantara Junior Estudo...2002.pdf: 5220779 bytes, checksum: b03dd8ec1b6c884b8aa5fd2db703f677 (MD5) / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Poucos estudos analisaram a diversidade genética de HTLV em Salvador que têm características sócio-demográficas similares a algumas cidades africanas e apresenta a mais elevada prevalência para o HTLV-I (1,35%) em doadores de sangue do Brasil. Nós investigamos a real prevalência nesta população, 1,76% (23/1385). As taxas de infecção foram 1,2% e 2,0% para homens e mulheres, respectivamente, que aumentou com a idade. Quando nós analisamos uma coorte constituída por gestantes, encontramos uma freqüência de 0,9% (57 de 6754). Através de análise filogenética de parte do gene LTR virai, nós investigamos na população geral, gestantes, indivíduos com HAM/TSP e UDIs os subtipos de HTLV-I circulantes em Salvador. Demonstramos que a maioria das amostras pertence ao grupo da América Latina, subgrupo A (subtipo a). RFLP de fragmentos gênicos da globina p em 34 destes indivíduos demonstrou que 29.4% dos cromossomos são do haplótipo tipo CAR (Banto), sugerindo que Salvador recebeu também africanos do sul da África durante o tráfico de escravos. Assim, nossos resultados corroboram as hipóteses de múltiplas introduções pós- Colombianas do subgrupo A em Salvador. Nós também analisamos o polimorfismo do HTLV-ll em UDIs de Salvador e demonstramos que a maioria deles está relacionada à variante molecular Brasileira do subtipo lia. Assim, demonstramos pela primeira vez no Brasil a presença de um subtipo 11a, de UDIs, relacionado aos isolados 11a da América do Norte/Europa. Para investigar aspectos da epidemiología molecular das infecções causadas pelos HTLV-1, HTLV- II, e HlV-1 em populações indígenas brasileiras, testamos 683 e 321 soros de índios das tribos Tiriyo e Waiampi, respectivamente. As infecções pelo HIV-1 e HTLV-ll foram detectadas com prevalências muito baixas entre os Tiriyos, enquanto somente HTLV-I estava presente, com baixa prevalência, entre o Waiampis. Análise filogenética do gene env do HTLV-ll isolado dos Tiriyos mostrou que estas seqüências se agrupam mais próximas dos isolados de HTLV-ll de UDIs que vivem em áreas urbanas do sul do Brasil, do que aos isolados da tribo Kayapo. Isto confirma que a maioria das cepas brasileiras de HTLV-lia compreende um grupo filogenético com um considerável grau de diversidade. / Few studies have analyzed the genetic diversity of HTLV in Salvador that have sociodemographic characteristics similar to some African cities and presents the highest HTLV-I prevalence rate (1.35%) of the Brazil. We investigated the real HTLV-1 prevalence in the Salvador population and demonstrated the overall prevalence of 1.76% (23/1385). The Infection rates were respectively 1.2% and 2.0% for males and females. Specific seroprevalence shows a trend with increasing age. When we analyzed the pregnant women cohort, we found a frequency relatively high (57 of 6754 women). We also studied in other cohort the circulating HTLV-1 strains in Salvador and the phylogenetic analysis from part of the LTR fragments showed that most of the samples belongs to the Latin American cluster of the subgroup A (subtype a). The p-globin RFLP in 34 of these individuals demonstrated that 29,4% of the chromosomes are CAR-haplotype (Bantu) suggesting that Salvador also received slaves from South Africa in the Atlantic slave trade. In addition, our results support the hypotheses of multiple post- Colombian introductions of African HTLV-la strains in Salvador. We also analyzed the HTLV-11 polymorphism in IDUs from Salvador and demonstrated that the majority of them are related to the subtype I la Brazilian molecular variant. Interestingly, we demonstrated for the first time in Brazil the presence of a subtype lla, from IDUs, closely related to the isolates from North America/Europe. To investigate serological, epidemiological and molecular aspects of HTLV-1, HTLV- II, and HIV-1 infections in Amerindian populations in Brazil, we tested 683 and 321 sera from Tiriyo and Waiampi Indians respectively. Both HIV-1 and HTLV-11 infections were detected in very low prevalences among the Tiriyos while only HTLV-1 was present among the Waiampis, also in low prevalence. Phylogenetic analyze of HTLV-ll-env gene from Tiriyo Indians showed that these sequences cluster closer to HTLV-II isolates from IDUs living in urban areas of Southern Brazil than the isolates from another Brazilian tribe, the Kayapos. Our results confirm that most of the HTLV-1 la Brazilian strains comprise a phylogenetic group harboring a considerable degree of diversity.

Submitted by Ana Maria Fiscina Sampaio (fiscina@bahia.fiocruz.br) on 2012-08-31T17:46:19Z No. of bitstreams: 1 Thessika Hialla Almeida Araujo Desenvolvimento de um banco de dados HTLV-1....pdf: 1454472 bytes, checksum: 665a7044bdf71c54637b51f71b0d6527 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-08-31T17:46:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thessika Hialla Almeida Araujo Desenvolvimento de um banco de dados HTLV-1....pdf: 1454472 bytes, checksum: 665a7044bdf71c54637b51f71b0d6527 (MD5) Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / As pesquisas biológicas geram uma grande quantidade de informações que devem ser armazenadas e gerenciadas, permitindo que os usuários tenham acesso a dados completos sobre o tema de interesse. O volume de dados não relacionados gerados nas pesquisas com HTLV-1 justifica a criação de um Banco de dados que contenha o maior número de informações sobre o vírus, seus aspectos epidemiológicos, para que possam estabelecer melhores relações sobre infecção, patogênese, origem e principalmente, evolução. Os dados foram obtidos a partir de pesquisa no GENBANK, em artigos relacionados e diretamente com os autores dos dados. O banco de dados foi desenvolvido utilizando o Apache Webserver 2.1.6 e o SGBD – MySQL. A webpage foi desenvolvida em HTML a escrita em PHP. Atualmente temos cadastradas 2435 sequências, sendo que 1968 (80,8%) representam diferentes isolados. Em relação ao status clínico, o banco de dados tem informação de 40,49% das sequências, no qual 43%, 18,69%, 32,7%, 5,61% são TSP/HAM, ATL, assintomático e outras doenças, respectivamente. Quanto ao gênero e idade tem-se informação de 15,4% e 10,56% respectivamente. O HTLV-1 Molecular Epidemiology Database está hospedado no servidor do Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz/FIOCRUZ-BA com acesso em http://htlv1db.bahia.fiocruz.br/, sendo um repositório de sequências do HTLV-1 com informações clínicas, epidemiológicas e geográficas. Esta base de dados dará apoio às investigações clínicas e pesquisas para desenvolvimento de vacinas. / Scientific development has generated a large amount of data that should be stored and managed in order for researchers to have access to complete data sets. Information generated from research on HTLV-1 warrants the design of databases to aggregate data from a range of epidemiological aspects. This database would support further research on HTLV-1 viral infections, pathogenesis, origins, and evolutionary dynamics. All data was obtained from publications available at GenBank or through contact with the authors. The database was developed using the Apache Webserver 2.1.6 and SGBD MySQL. The webpage interfaces were developed in HTML and sever-side scripting written in PHP. There are currently 2,435 registered sequences with 1,968 (80.8%) of those sequences representing different isolates. Of these sequences, 40.49% are related to clinical status (TSP/HAM, 43%, ATLL, 18.69%, asymptomatic, 32.7%, and other diseases, 5.61%). Further, 15.4% of sequences contain information on patient gender while 10.56% of sequences provide the age of the patient. The HTLV-1 Molecular Epidemiology Database is hosted on the Gonçalo Moniz/FIOCRUZ-BA research center server with access at http://htlv1db.bahia.fiocruz.br/. Here, we have developed a repository of HTLV-1 genetic sequences from clinical, epidemiological, and geographical studies. This database will support clinical research and vaccine development related to viral genotype.

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:34:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_5887_.pdf: 2872810 bytes, checksum: 5bafb57a7c99312716b93cb616939085 (MD5) Previous issue date: 2012-08-31 / Introdução: Existem poucos estudos realizados em amostras populacionais sobre a soroprevalência da infecção pelos vírus linfotrópicos de células T humanas tipo 1 e 2 (HTLV-1/2) e não se conhece a soroprevalência dessa infecção no Município de Vitória-ES. Objetivos: a) Determinar a prevalência sorológica da infecção por HTLV-1/2 em uma amostra de adultos, que procuram atendimento nos serviços de saúde do Município de Vitória -ES; b) Discriminar os tipos de HTLV encontrados; c) investigar possíveis formas de transmissão e fatores associados; d) georeferenciar a população da amostra e os casos positivos. Métodos: Estudo transversal, de setembro de 2010 a dezembro de 2011, em indivíduos de ambos os sexos, com 18 anos ou mais, residentes no município de Vitória-ES. Amostras de sangue venoso foram coletadas e submetidas à pesquisa de anticorpos anti-HTLV-1/2 por meio de imunoensaio quimioluminescente (CMIA). Indivíduos com resultado CMIA reativo foram submetidos à nova coleta de sangue para repetição do CMIA, e seguido por PCR em tempo real para confirmar e discriminar a infecção pelos tipos virais. Resultados: Foram testadas 1502 amostras, sendo 52,7% (791/1502) do sexo feminino e 47,3% (711/1502) do sexo masculino, distribuídas nas seis regiões de saúde, de acordo com a estimativa populacional do ano de 2009, no Município de Vitória-ES. A soroprevalência geral para HTLV-1/2 na amostra foi de 0,6% (9/1502; IC 95%; 0,2 - 1,0%). A taxa de infecção foi de 0,84% em homens (6/711; IC 95%; 0,17 - 1,51%), e 0.38% em mulheres (3/791; IC 95%; 0 - 0,81%). Sete amostras foram positivas para HTLV-1, uma amostra positiva para HTLV-2 e uma amostra não caracterizada. Conclusões: A prevalência encontrada (0,6%) é considerada intermediária. Os dois tipos virais (HTLV-1 e HTLV-2) estão presentes, com maior ocorrência do HTLV-1. Nenhuma das variáveis testadas permaneceu associada ao HTLV-1/2 no modelo final de regressão logística, mas foi importante à contaminação via transfusão de sangue, ocorrida antes de 1993, em três indivíduos. O georeferenciamento mostrou uma maior proporção de casos positivos nos naturais do Espírito Santo, originados de município do Norte do Estado, próximo à Bahia. PALAVRAS CHAVES: HTLV-1; HTLV-2; Prevalência; População geral; Vitória; Brasil.

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