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Previous issue date: 2016-02-23 / O papel da lipoxina A4 (LXA4) no sistema imunológico é bem estudado, mas o papel dessa molécula na fisiologia do sistema nervoso central (SNC) só foi abordado recentemente. Como um modulador alostérico positivo, a LXA4 produz efeitos canabimiméticos e pode, dessa forma, estar envolvida em vários aspectos de funções fisiológicas reguladas pelo sistema endocanabinóide (eCB). Nós investigamos essa hipótese analisando o comportamento de camundongos knockout (5-LO-/-) para a enzima 5-lipoxigenase (5-LO), que participa da síntese de LXA4. Ansiedade, consumo de água e alimento, locomoção, nocicepção e memórias aversivas são comportamentos reconhecidos como sob controle do sistema eCB e foram avaliados neste estudo. Nenhuma alteração foi observada no comportamento de 5-LO-/- em relação ao consumo de água e alimento e locomoção no teste de campo aberto. No entanto, o tratamento com LXA4 produziu efeito ansiolítico no labirinto em cruz elevada. Além disso, inibição farmacológica da 5- LO demonstrou um efeito ansiogênico em animais idosos, mas não em adultos jovens, indicando que a LXA4 endógena exerce um efeito regulatório sobre ansiedade de forma idade-dependente. Os animais 5-LO-/- apresentaram um aumento na sensibilidade e redução na tolerância à dor no teste de sensibilidade ao choque. Ainda, uma disfunção em memória de curto prazo e extinção de memória no teste de esquiva inibitória foi observada nos animais 5-LO-/-, indicando que a LXA4 pode agir na facilitação do aprendizado. Esse dado é de grande importância para o possível uso da LXA4 como tratamento do dano cognitivo decorrente de neuroinflamação
O estudo da sepse nos revela que um estímulo inflamatório pode gerar produção exacerbada de moléculas pró-inflamatórias no SNC, o que causa neuroinflamação e disfunção cognitiva. A LXA4 é uma boa candidata como alvo de terapia para o dano cognitivo decorrente de neuroinflamação, uma vez que tem potencial anti-inflamatório e neuroprotetor por ação em receptores ALX e CB1, respectivamente. Neste estudo foi possível observar queda na produção de citocinas pró-inflamatórias no plasma e no cérebro de camundongos com inflamação sistêmica induzida por lipopolissacarídeo (LPS) mediante tratamento com LXA4. Além disso, o dano cognitivo observado sobre consolidação de memória neste modelo de sepse foi prevenido após tratamento com LXA4. Os dados apresentados neste estudo apontam funções do SNC sujeitas a modulação pela disponibilidade de LXA4 endógena e um efeito benéfico do tratamento da LXA4 no resgate de dano cognitivo decorrente de neuroinflamação. Apresentamos evidências que contribuem para o esclarecimento do papel fisiológico da LXA4 no SNC e para o seu potencial no tratamento de patologias inflamatórias que atingem o encéfalo / The role of
lipoxin A
4
(LXA
4
)
in the immune system is well
studied, however the part this
molecule
play
s
in central nervous system (CNS) physiology has only recently been addressed.
LXA
4
, as a CB1 allosteric enhancer, has a cannabimimetic effect and may therefore be involved
in various aspects of endocannabinoid system (eCB) physiological functions. We investigated
this reasoning by analyzing the behavior of
5
-
lipoxygenase (
5
-
LO
)
knockout
mice
(5
-
LO
-
/
-
)
.
A
nxiety
-
like behavior, a
ppetitive behavior, locomotion, nociception and learning and memory are
all known to be under control of the eCB system and were assessed in this study. No alteration
was observed in the behavior of 5
-
LO knockout mi
ce regarding appetitive behavior, measured by
food and water intake, or locomotion in the open field test.
However, treatment with LXA
4
produced an anxiolytic
-
like effect on the elevated plus maze. Further, pharmacological inhibition
of 5
-
LO showed a
n
anxi
ogenic
-
like effect in aged, but not adult mice, indicating that endogenous
LXA
4
has an age
-
dependent effect on the modulation of anxiety
-
like behavior.
5
-
LO
-
/
-
mice
presented an increase in pain sensitivity and a decrease in pain tolerance in the foot shoc
k
sensitivity test.
Interestingly, the animals also presented impairment in short
-
term memory and
extinction learning in the step
-
down inhibitory avoidance task, pointing out that LXA
4
may act in
the facilitation of fear learning. These data are of great i
mportance to the possible use of LXA
4
as
treatment to neuroinflammation induced cognitive impairment.
The study of sepsis reveals that an inflammatory stimulus can induce the exacerbated
production of pro
-
inflammatory cytokines in the CNS, which causes neu
roinflammation and
cognitive impairment. LXA
4
is a good candidate as target in the treatment of neuroinflammation
induced cognitive impairment, since it has anti
-
inflammatory and neuroprotection potential due
to its action on ALX and CB1 receptors, respect
ively. In this study, we observed a decrease in the
production of pro
-
inflammatory cytokines in plasma and brain of mice with induced systemic
inflammation by lipopolysaccharide (LPS) injection
due to treatment with LXA
4
.
Moreover, the
memory consolidation impairment observed in this sepsis animal model
was prevented following
LXA
4
treatment.
The data presented in this study point out CNS functions subjected to modulation by
endogenous LXA
4
availability and a beneficial effect of LXA
4
tr
eatment
on
neuroinflammation
induced cognitive impairment. We present evidence that contributes to
the understanding of the
physiological
role of LXA4 in the CNS and its potential
in the treatment of inflammatory
pathologies that affect the brain
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/12858 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Leo, Luciana Magalhães |
| Contributors | Souza, Mariana Conceição de, Guimarães, Marília Zaluar P., Pandolfo, Pablo, Reis, Patrícia Alves, Canetti, Claudio de Azevedo, Bozza, Fernando Augusto, Pamplona, Fabricio Alano |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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