Die Überlebensrate von Patienten mit duktalem Adenokarzinom des
Pankreas ist sowohl in primär resektablen als auch im lokal fortgeschrittenen
und metastasierten Stadium kurz. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas
breitet sich rasch aus und wird aufgrund fehlender Frühsymptome oft erst im
fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Gegenwärtig fehlen spezifische
Tumormarker, die eine frühzeitige Diagnose erlauben würden. Aufgrund
zahlreicher Mechanismen der primären und sekundären Chemoresistenz ist
das Pankreaskarzinom verhältnismäßig resistent gegenüber konventioneller
systemisch verabreichter Chemotherapie, antikörperbasierten sowie
niedermolekularen Therapiestrategien, Enzyminhibitoren, Bestrahlung und
chirurgischer Therapie. Ein vielversprechender Angriffspunkt zur zielgerichteten
Therapie des Pankreaskarzinoms eröffnet die tumorspezifische
Expression des GnRH-I Rezeptors. In dieser Arbeit konnte der GnRH-IRezeptor
durch RT-PCR und immunhistochemisch in 32,5% der duktalen
Adenokarzinome des Pankreas nachgewiesen werden. Es wurde gezeigt,
dass die Behandlung mit dem Hybridwirksoff AESZ-108 (AN-152), einem
zytotoxischen GnRH-Analogon in vitro und in vivo Apoptose in den GnRH-IRezeptor-
positiven Pankreaskarzinomzelllinien induziert. Apoptose wurde
durch den intrinsischen Signalweg über den Zusammenbruch des
mitochondrialen Membranpotentials vermittelt und führte zu DNA-Fragmentierung
des Nukleus wie fluoreszenzmikroskopisch gezeigt werden konnte.
Das zytotoxische GnRH-Analogon AESZ-108 (AN-152) führt in vivo zu einer
signifikanten Inhibition des Tumorwachstums im Vergleich zur Therapie mit
dem Anthrazyklin Doxorubicin, welches zu keiner signifikanten Inhibition des
Pankreaskarzinomwachstums führt. Die rezeptorvermittelte Aufnahme
ermöglicht eine selektive Therapie. Nach rezeptorvermittelter Endozytose
wird das an die D-Lys6-Seitenkette gebundene Doxorubicin spezifisch im
Nukleus der rezeptorpositiven Karzinomzellen freigesetzt. Die Ergebnisse
dieser Arbeiten zeigen, dass AESZ-108 (AN-152) ein geeigneter Ansatz zur
selektiven Chemotherapie GnRH-I-Rezeptor positiver humaner duktaler
Adenokazinome des Pankreas ist.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:uni-goettingen.de/oai:ediss.uni-goettingen.de:11858/00-1735-0000-002B-7C3A-3 |
| Date | 27 October 2016 |
| Creators | Ernst, Jennifer |
| Contributors | Gründker, Carsten Prof. Dr. |
| Source Sets | Georg-August-Universität Göttingen |
| Language | deu |
| Detected Language | German |
| Type | doctoralThesis |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ |
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