A utilização da terapia antiretroviral, atualmente mais amplamente acessível, implica na permanência da identificação da resistência viral e monitoramento da doença como itens importantes em adultos e pacientes pediátricos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Os principais marcadores da infecção por HIV-1, utilizados no monitoramento da infecção e curso da doença, são as contagens de células T CD4+ e a carga viral. Ambos são úteis como parâmetros indicadores para o início da terapia e na avaliação de sua eficácia. Além disto, a sua associação a
testes de genotipagem para a identificação de mutações de resistência viral, pode auxiliar na indicação da conduta clínica mais adequada. No presente estudo, analisamos os valores da carga viral e taxas de linfócitos T CD4+ e CD8+ na avaliação do status imunológico de 25 crianças com indicação para a terapia antiretroviral, condicionando o regime terapêutico aos resultados do teste de genotipagem. A identificação dos subtipos virais foi feita por análise filogenética e a genotipagem incluiu a análise dos genes protease e transcriptase reversa do HIV-1. Dezoito amostras foram agrupadas no subtipo viral B e três no subtipo F1; cepas
recombinantes também foram observadas, sendo uma BF, duas BD e uma DF. Dezoito crianças apresentaram mutações conferindo resistência viral aos inibidores da
transcriptase reversa análogos de nucleosídeo e sete crianças apresentaram resistência aos inibidores não-análogos, com seis relatando resistência a nevirapina, delavirdina e efavirenz. Além disto, duas crianças, nas quais a terapia havia sido descontinuada dois a três anos antes da avaliação do teste de genotipagem, apresentaram as mutações K101E, K103N e G190A, conferindo resistência às três drogas. As mutações mais frequentes para o gene da transcriptase reversa foram observadas nos codons M41L, M184V e T215FY. Entretanto, dez crianças apresentaram relevante número de mutações de resistência viral, variando entre cinco
a dez, que conferiram resistência a no mínimo quatro e até onze drogas antiretrovirais. Para o gene da protease, as mutações de resistência mais comuns foram observadas
nos codons M46I, D30N e I54LV. Treze crianças apresentaram resistência viral a, no mínimo, duas e até 12 drogas. A adequação da terapia antiretroviral altamente potente
(HAART), de acordo com o padrão de resistência viral, permitiu observar aumento dos valores de células T CD4+ em 12 dos 25 pacientes pediátricos, demonstrando melhoria na sua condição de imunodeficiência associada ao HIV. Decréscimos importantes da carga viral foram observados em 17 crianças, com níveis indetectáveis de RNA HIV alcançados em 13 delas, sendo 11 com linhagens virais resistentes a
múltiplas drogas. O desenvolvimento de linhagens virais resistentes é uma das principais razões da falha terapêutica. Mesmo considerando outros fatores causais, tais como aderência, metabolismo e níveis adequados das drogas, a identificação do perfil de resistência viral é um importante fator na conduta para a adequação de esquemas terapêuticos, dando suporte ao uso racional das drogas antiretrovirais em programas de tratamento. / With antiretroviral therapy becoming more widely available nowadays, Human Immunodeficiency Virus type 1 resistance identification and monitoring of disease remains of great importance in adults and infected children. The major HIV-1 infection markers usually used for monitoring viral infection and disease course are CD4+ T cell counts or percentages and HIV viral load. Both of them are helpful indicating when to start therapy and evaluating its efficacy. Also, their association with genotyping tests to identify viral resistant mutations may help clinicians for the most adequate clinical conduct. In the present study, we assessed HIV-1 viral load and CD4+ and CD8+ T lymphocyte rates for the immunological status evaluation of 25 antiretroviral-treated children managing therapeutic regimens according to genotyping test results. Drug resistance evaluation was done using genotyping covering protease and reverse transcriptase genes. Additionally, all of the 25 vertically HIV-1 infected children were assessed for viral subtyping throughout phylogenetic analysis. Eighteen samples clustered at B subtype and three clustered at F1 subtype; one BF, two BD and one DF
recombinant strains were also observed. Eighteen children presented, at least, one mutation conferring resistance to the nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and seven children presented resistance to the non-nucleoside inhibitors, with six resistant to all three drugs, nevirapine, delavirdine, and efavirenz. In addition, two children in whom the therapy had been discontinued two to three years before testing presented K101E, K103N, and G190A mutations conferring resistance to the all three drugs. Reverse transcriptase gene mutations were more frequently observed at codons M41L, M184V, and T215FY. However, ten children presented an important number of viral resistance mutations, ranging from five to ten mutations, conferring resistance to at least four to up to eleven antiretroviral drugs. Protease gene mutations were more frequently seen at codons M46I, D30N, and I54LV. Thirteen children presented viral resistance to at least two to up to twelve drugs. The management of the highly active antiretroviral therapy (HAART) according to viral resistance in our group of pediatric patients allowed an increase in CD4+ T cell counts and/or percentage in 12 of the 25 children, showing an improvement in their HIV-associated immunodeficiency status. Important viral burden declines were observed in 17 children, and HIV RNA undetectable levels were reached in 13 of them. Among these 17 children, 11 were multi-drug resistant. The development of resistant viral strains is one of the main reasons for failure of antiretroviral therapy. Even considering other causal factors such as compliance of the patient, metabolism of drugs and drug levels, viral resistance profile identification is an important factor in the management of therapeutic regimens, supporting the rational use of antiretroviral drugs by treatment programs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/urn:repox.ist.utl.pt:UERJ:oai:www.bdtd.uerj.br:488 |
| Date | 19 February 2009 |
| Creators | Sandra Regina Rodrigues Simonetti |
| Contributors | Dirce Bonfim de Lima, Hermann Gonçalves Schatzmayr, Jose Pascoal Simonetti, Eliane Pedra Dias, José Hermógenes Rocco Suassuna, Antonio Felipe Sanjuliani, Jose Mauro Peralta |
| Publisher | Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental, UERJ, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UERJ, instname:Universidade do Estado do Rio de Janeiro, instacron:UERJ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.003 seconds