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Previous issue date: 2015-03-10 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Neoplasmas have been a major cause of death worldwide, with that the search for new candidates
for prototypes of more effective anti-tumor drugs, safe and with fewer side effects when compared
to those already available already in therapy, it is essential and fundamental importance. With this
research goal, we developed the design, synthesis and pharmacological evaluation in order to obtain
new candidate of heterocyclic antitumor drugs prototypes (46a-46Q, 48a-48s, 51a-51m, 50m-50a,
53b, 54b, 56b and 58b) and vectorized micronutrient (60) and nanostructures (63) drawn from
LQFM 030 (37) prototypes, in that it (37) was obtained by simplifying molecular strategy nutlin
from compound (34) . The route chosen to obtain the heterocyclic compounds (46Q-46a, 48a-48s,
51a-51m, 50m, 50a, 53b, 54b, 56b and 58b) resulted in yields ranging from 32-77%, where all
synthesized compounds were elucidated through the use of Nuclear Magnetic Resonance
dimensional and two-dimensional (NMR) and Infrared (IR). Two methodologies have been
developed (A and B) for the synthesis of intermediate pyrazole compounds and formylated acid,
wherein the first method was conventional and the second was by heating with microwaves, which
have obtained gain in time and / or increasing the yield of these synthetic steps when comparing
with the conventional method (A). The synthesized compounds were tested for cytotoxicity assays
by MTT method on the cell line K562 leukemic ie, and B16F10 melanoma ie, where the cytotoxic
profile was evaluated using the IC50 = 70 uM for K562 cells and IC 50 = 64, 7 uM to line B16F10,
both using an exposure time of 48 hours. K562 cells for six compounds LQFM ie 88, 108, 165,
166, 168 and 169 showed higher cytotoxic profile when compared to the prototype LQFM030
compound (37). Regarding the B16F10 line, six other compounds LQFM ie 126, 127, 165, 166 and
169 showed a better cytotoxic profile when compared to the prototype compound LQFM030.
Given the results, we can conclude that the planning strategy employed to obtain the study
compounds was validated, and against the cytotoxic research profile of 46a-46Q, 48a-48s, 51a-
51m, 50m-50a, 53b, 54b , 56b and 58b, and have a perspective vectorization and nanostructuring
of the best compounds evaluated for each type of cell line K562 and B16F10 ie, aiming at
optimizing the antitumor activity / As neoplasias têm sido uma das principais causas de morte no mundo, com isso a busca de novos
candidatos a protótipos de fármacos antitumorais mais efetivos, seguros e que apresentem menos
efeitos colaterais, quando já comparados aos já disponíveis na terapêutica, é imprescindível e de
fundamental importância. Com esse objetivo de pesquisa, foi desenvolvido o planejamento, síntese
e avaliação farmacológica visando a obtenção de novos candidatos a protótipos de fármacos
antitumorais heterocíclicos (46a-46q, 48a-48s, 51a-51m, 50a-50m, 53b, 54b, 56b e 58b), e
vetorizados com micronutrientes (60) e nanoestruturados (63), desenhados a partir dos protótipos
LQFM 030 (37), em que este (37) foi obtido por meio de estratégia de simplificação molecular a
partir do composto Nutlin (34). A rota eleita para a obtenção dos compostos heterocíclicos (46a-
46q, 48a-48s, 51a-51m, 50a-50m, 53b, 54b, 56b e 58b) resultou em rendimentos que variaram
entre 32-77 %, onde todos os compostos sintetizados foram elucidados através do emprego de
Ressonância Magnética Nuclear Unidimensionais e Bidimensionais (RMN) e Infravermelho (IV).
Foram desenvolvidas duas metodologias (A e B), para a síntese dos compostos intermediários
pirazola, formilado e ácido, em que a primeira metodologia foi a convencional e a segunda foi por
meio de aquecimento com micro-ondas, onde obtivemos ganho em tempo e/ou aumento no
rendimento dessas etapas sintéticas ao serem comparadas com a metodologia convencional (A). Os
compostos sintetizados foram submetidos aos ensaios de citotoxicidade pelo método MTT, sobre
a linhagem celular K562 i.e. leucêmica, e B16F10 i.e. melanoma, onde o perfil citotóxico foi
avaliado utilizando-se do IC50= 70 µM para a linhagem K562 e IC50=64,7 µM para a linhagem
B16F10, ambos utilizando um tempo de exposição de 48h. Para a linhagem K562, seis compostos
i.e. LQFM 88, 108, 165, 166, 168 e 169 apresentaram melhor perfil citotóxico, quando comparado
ao composto protótipo LQFM030 (37). Com relação à linhagem B16F10, outros seis compostos
i.e. LQFM 126, 127, 165, 166 e 169 demonstraram um melhor perfil citotóxico ao serem
comparados ao composto protótipo LQFM030. Diante dos resultados obtidos, podemos concluir
que a estratégia de planejamento empregada para a obtenção dos compostos de estudo foi validada,
e face ao perfil de investigação citotóxico dos 46a-46q, 48a-48s, 51a-51m, 50a-50m, 53b, 54b,
56b e 58b, e têm-se como perspectiva a vetorização e nanoestruturação dos melhores compostos
avaliados para cada tipo de linhagem celular i.e. K562 e B16F10, visando à otimização da atividade
antitumoral
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/6718 |
| Date | 10 March 2015 |
| Creators | Carvalho, Flávio Silva de |
| Contributors | Lião, Luciano Morais, Menegatti, Ricardo, Lião, Luciano Morais, Pinto, Ângelo Cunha, Villar, José Daniel Figueroa, Lacerda, Elisângela de Paula, Queiroz Junior, Luiz Henrique Keng |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Química (IQ), UFG, Brasil, Instituto de Química - IQ (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 663693921325415158, 600, 600, 600, 600, 7826066743741197278, -8194069717282802154, -2555911436985713659 |
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