Le suicide en schizophrénie est 5 fois plus élevé que dans la population générale. Plusieurs évidences suggèrent que les comportements suicidaires en schizophrénie ne seraient pas reliés à une dysfonction du système sérotoninergique comme dans la population générale et la clozapine (clz) est le seul antipsychotique prouvé efficace. Il y a émergence que l’efficacité supérieure de la clz sur les tendances suicidaires en schizophrénie pourrait provenir de sa modulation des neurostéroïdes (NS). Notre laboratoire a récemment développé un modèle murin de comportements associés au suicide dans un contexte de schizophrénie (THMS), qui combine l’inflammation gestationnelle par le polyIC suivie de l’isolement social des souriceaux dès le sevrage, pour 4 semaines. Dans ce modèle, les souris présentent des comportements corrélés positivement avec le suicide (agressivité, anxiété, impulsivité) et que le lithium, une molécule anti-suicide reconnue comme efficace dans la population générale n’a aucun effet contrairement à la clz. Dans cette série d’expérimentations, nous voulions évaluer si l’effet bénéfique de la clz chez les souris THMS provient en partie de sa modulation des NS. La synthèse des NS fut bloquée partiellement par l’administration du finastéride, un inhibiteur de la 5α-réductase (5αR), permettant d’empêcher la conversion de la progestérone en allopregnanolone (alloP). L’inhibition du réflexe de sursaut par prépulse sonore (PPI), le comportement exploratoire (CE) et le résident intrus (RI) sont les tests utilisés pour évaluer les comportements suicidaires associés à la schizophrénie. (1) Les souris THMS ont un déficit du PPI en comparaison aux contrôles et la clz normalise ce paramètre. (2) Nous avons observé une augmentation de l’agressivité des souris THMS traitées au finastéride alors qu’il n’a aucun effet chez les souris contrôles. Nous n’avons pas observé un renversement de l’effet anti-agressif de la clz par le finastéride. (3) Finalement, un effet sédatif de la clz est observé sur les paramètres de locomotion et le finastéride bloque cet effet chez les souris THMS. Ces résultats suggèrent que l’effet sédatif de la clz pourrait être expliqué par la modulation des NS et suggèrent également que les comportements agressifs chez les souris THMS pourraient être engendrés par une diminution des concentrations de NS. Les analyses biologiques des sous-unités du récepteur GABAA et de la 5αR ne révèlent aucun changement entre les différents groupes. D’autres expériences seront requises pour comprendre les résultats de CE et de RI qui semblent contradictoires, mais nous démontrons pour la première fois dans un modèle qu’il est possible que la clz ait un effet par la modulation des NS. / Abstract : Suicide in schizophrenia is 5 times higher than in the general population. Compelling
evidence now suggest that suicide in schizophrenia does not involve serotonin
neurotransmission, at odds with general population. We recently described and
characterized a murine Two-Hit Model of Suicide-related behavior in a schizophrenia-like
context (THMS) (gestational inflammation followed by adolescent social isolation). In this
model, clozapine normalized prepulse inhibition, aggressiveness, impulsivity and anxietylike
behaviours in THMS mice. While the basis of clozapine superior effectiveness on
suicidal behaviors in schizophrenic patients is not well understood, previous works has
revealed that clozapine alters central neurosteroid (NS) levels, such as allopregnanolone.
The present work was to evaluate if the effectiveness of clozapine for reducing the risk of
recurrent suicidal behaviors is mediated through NS modulation. Finasteride, a 5α-
reductase inhibitor was injected alone or before clozapine treatment in controls (ctl) and
THMS mice. Prepulse inhibition (PPI), resident intruder test (RI) and exploratory
behaviors (EB) were performed to assess the sensorimotor gating,
aggressiveness/impulsivity and anxiety-like responses, respectively. Results showed that
(1) PPI deficits in THMS mice are normalized by clozapine treatment (2) Finasteride
administration to THMS mice elicited worsen aggressive behaviors in RI and clozapine
eliminates these aggressive behaviors in THMS mice. However, finasteride did not reverse
clozapine anti-aggressive effects. (3) Clozapine elicited sedation-like effect on locomotor
activities in THMS mice, that was reversed by finasteride. These results suggest that the
effects of clozapine on locomotor activity may be mediated following NS modulation and
that the aggressive behaviors observed in THMS mice may be related to a down-regulation
of NS. Analyzis of GABAA receptor subunits and 5αR subunits reveal no change between
groups. Further experiments will be required to understand the seemingly contradictory
results of CE and RI, but we demonstrate for the first time in a model that it is possible for
clz to have an effect by NS modulation. Further research is needed to clarify if the antiaggressive
effects of clozapine are mediated by NS modulation but we demonstrated for
the first time in a sthat NS modulation is possible.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/11958 |
| Date | January 2017 |
| Creators | Maurice-Gélinas, Caroline |
| Contributors | Grignon, Sylvain, Sarret, Philippe |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Mémoire |
| Rights | © Caroline Maurice-Gélinas |
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