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Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A leflunomida (LF) é um pró-fármaco antireumático pertencente ao grupo de fármacos modificadores do curso da doença, sendo empregada no tratamento da artrite reumatóide. Encontram-se disponíveis no mercado e medicamentos referência ARAVA produzido pela empresa Sanofi Aventis e as versões genéricas fabricadas pelas indústrias farmacêuticas Aché, Biosintética, Cristália, Marinha do Brasil e Zodiac. Para registro de um produto farmacêutico no Brasil, deve-se seguir as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, que requer, dentre vários documentos, o estudo de estabilidade do medicamento e questão. Este estudo deve incluir diversos testes, sendo que a determinação do teor do fármaco e suas substâncias relacionadas são fundamentais para se compreender e determinar o prazo de validade de um produto. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar uma metodologia analítica de teor e substâncias que permitisse avaliar a estabilidade dos comprimidos de L.F. Foram realizados estudos de degradação forçada no insumo farmacêutico ativo e no protótipo de comprimidos de L.F. proposto pela Fundação Ezequiel Dias (FUNED), empregando a hidrólise ácida, hidrólise alcalina, oxidação, degradação térmica e fotolítica. As amostras degradadas deram subsídio para o desenvolvimento e validação de um método, por cromatografia a líquido de alta eficiência, para determinação do teor e suas substâncias relacionadas. Uma coluna C18 (125x4,0mm, 5µm, a 25° graus Celcius), uma fase móvel em eluição, gradiente de acetato de amônio 10mM:acetonitrila (0 min-70:30; 15min-20:80; 16min-70:30 e 20 min-70:30) e um detector no ultravioleta (261nm) foram empregados para se atingir uma resolução adequada na separação da L.F. e suas substâncias relacionadas. Foram realizados os testes de degradação forçada, sendo que a hidrólise básica gerou apenas um produto de degradação (r=0,33), enquanto a ácida proporcionou o surgimento de dois(r=0,33 e 0,77); onze substâncias surgiram após a oxidação (r=0,16; 0,21; 0,41; 0,48; 0,58; 0,64; 0,67; 0,73; 0,78; 0,82 e 0,86). O método em eluição gradiente foi então validado de acordo com as diretrizes da RE n° 899 de 05/2003 da ANVISA e do DOQ-CGCRE-008 do INMETRO. A linearidade, na faixa de 10-60 µg/mL, foi demonstrada utilizando ANOVA (Fcalculado < Fcrítico). Comprovou-se as precisões intra-corrida (DPR≤3,3%) e intra-corrida (DPR≤5,0%) nas concentrações de 20; 40 e 60 µg/mL aplicando ANOVA. A exatidão variou de 98, 30% a 102,36% e a robustez foi satisfatória em todas as condições avaliadas. Aestabilidade dos comprimidos de LF, nas embalagens blíster de cloreto de polivinilideno e frasco de polietileno, foi então avaliada utilizando o método validado, sendo que em ambas foram quantificados os produtos da hidrólise alcalina (r=0,33) e da hidrólise ácida (r=0,77). Os resultados do estudo de estabilidade da formulação foram insatisfatórios para a LF devido à queda no seu teor superior a 5% no estudo acelerado e de longa duração em ambas embalagens. Pode-se concluir que o método indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado com sucesso para a quantificação do teor e substâncias relacionadas. Portanto, este método pode ser empregado na indústria farmacêutica tanto para o controle de qualidade quanto para avaliação dos estudos de estabilidade de comprimidos de LF. / Leflunomide (LF) is a prodrug of the disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) used in rheumatoid arthritis. It is commercially available in tablet presentations of 10, 20 and 100 mg. The reference drug ARAVA reference manufactured by Sanofi Aventis and generic versions manufactured by pharmaceutical companies Aché, Biosintética, Cristália, Brazil's Navy and Zodiac are available in the market. For registration of a pharmaceutical product in Brazil it must follow the requirements of Agência Nacional de Vigilância Sanitária, which demands, among many documents, the stability study of the product concerned. This study should include several tests, and the determination of drug content and its related substances are fundamental to determine the shelf life of a product. The aim of this study was to develop and validate an assay and related substances analytical methodology that allow to evaluating the stability of the LF tablets. Forced degradation were perfomed on active pharmaceutical ingredient and LF tablets prototype proposed by FUNED, employing acid hydrolysis, alkaline hydrolysis, oxidation, photolytic and thermal degradation. The degraded samples allowed the development and validation of a liquid chromatography high efficiency method to determine the drug and its related substances. A C18 column (125x4,0mm, 5μm, 25 ° Celcius), a gradiente mobile phase of 10mM ammonium acetate: acetonitrile (0 min-70: 30; 15 min, 20: 80; 16min-70: 30 and 20 min-70: 30), and a ultraviolet detector (261nm) were used to achieve adequate resolution in the separation of LF and its related substances. Forced degradation test waere performed, which generated only one basic hydrolysis degradation product (r = 0.33), while the acidic gave the rise of two (r = 0.33 and 0.77); eleven substances arose after oxidation (r = 0.16; 0.21; 0.41; 0.48; 0.58; 0.64; 0.67; 0.73; 0.78; 0.82 and 0 , 86). The gradient method was then validated accordance to ANVISA RE No. 899 05/2003 and INMETRO DOQ-CGCRE-008 guidelines. The linearity in the range of 10-60 mg / mL was demonstrated using ANOVA (Fcalculado <Fcrítico). Intra-run precisions (DPR≤3,3%) and intra-run (DPR≤5,0%) at concentrations of 20; 40 and 60 ug / ml were satisfatory by applying ANOVA. The accuracy ranged from 98, 30% to 102.36% and robustness was satisfactory in all conditions evaluated. The stability of LF tablets polyvinylidene chloride blister and polyethylene vial packaging was then assessed using the validated method. Degradation products were found from alkaline hydrolysis (r = 0.33) and acidic hydrolysis (r = 0.77). The stability results of the formulation were unsatisfactory for LF due to its content drop exceeding 5% in both packages on accelerated and long term studies. It can be concluded that stability indicating method has been successfully developed and validated for assay and related substances measurement. Therefore, this method can be used for both quality control and stability studies evaluation of LF tablets in the pharmaceutical industry.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/14590 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Caldeira, Alisson Samuel Portes |
| Contributors | Fialho, Sílvia Ligório, Silva, Leonardo Luccheti Caetano da, Carvalho, Erika Martins de, Rocha, Helvécio Vinícius Antunes, Costa, José Luiz Mazzei da, Silva, Leonardo Luccheti Caetano da |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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