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Previous issue date: 2013-11-28 / Hunter syndrome, or mucopolysaccharidosis II is one of the seven types of MPSs,
lysosomal storage diseases inserted in the inborn errors of metabolism universe.
Mutations in iduronate-2-sulfatase gene (IDS) cause deficiency of the homonymous
enzyme activity and define the accumulation of GAG heparan and dermatan sulfate
in the lysosomes, leading to dysfunction of cells, tissues and organs and clinical
manifestations of wide phenotypic variety. The measures of the IDS gene expression
in leukocytes by PCR in real time relative values evaluated by cDNA, were low in all
five patients amazonenses in repeated tests, including in subjects with symptoms
suggestive and no biochemical evidence. The partial sequencing of genomic DNA by
choice of exon 9, home region of most mutations in Brazilian patients, to verify the
presence of point mutation in all patients allowed to question the standard status gold
of biochemical measurement of IDS enzyme for diagnosis. The use of PCR real time,
via high-resolution melting analysis (HRM), proved to be useful for the identification
of women with the mutant allele. Sequencing and HRM should be inserted in the
flowchart for the confirmation of the disease with the accuracy of the advantages of
early diagnosis and genetic counseling in more scientific basis. Plasma levels of
manganese (Mn++) and B vitamins (pyridoxine and cobalamin) proved the deficiency
of these items in patients and families, denouncing nutritional deficiency. Discusses
the hypothesis that hipomanganesemia is directly related to low activity of IDS
enzyme. The hypovitaminosis B6 and B12, in turn, can be related to
hiperhomocistinemia / hypomethylation and changes in the methylation pattern of the
IDS gene, further modifying gene expression and phenotypic defining multiple
frames. This study advances the understanding of epigenetic accustomed processes
to Hunter syndrome and justifies the development of new research in which a
broader approach to validate low-cost therapeutic measures that are established in
early childhood, pre-symptomatic, may prove to be able to modify the natural history
of the disease to ensure greater efficiency of enzyme therapy and more favorable
clinical outcome. / A Síndrome de Hunter ou Mucopolissacaridose II representa um dos sete tipos de
MPSs, doenças de depósito lisossômico inseridas no universo dos erros inatos do
metabolismo. Mutações no gene iduronato-2-sulfatase (IDS) causam deficiência da
atividade da enzima homônima e definem o acúmulo de GAGsheparan e dermatan
sulfato nos lisossomos, levando à disfunção de células, tecidos e órgãos e
manifestações clínicas de ampla variedade fenotípica. As medidas da expressão do
gene IDS em leucócitos através da PCR em tempo real, avaliadas pelos valores
relativos de cDNA, foram baixas em todos os cinco pacientes amazonenses, em
testes repetidos,inclusive no indivíduo com clínica sugestiva e sem comprovação
bioquímica.O sequenciamento parcial do DNA genômico por escolha do éxon 9,
região sede da maioria das mutações em pacientes brasileiros,ao constatar a
presença de mutação pontual em todos os pacientes estudados, permitiu questionar
o status de padrão ouro das dosagens bioquímicas da enzima IDS para o
diagnóstico. O emprego da PCR real time, via análise de fusão de alta resolução
(HRM), mostrou-se útil para a identificação das mulheres portadoras do alelo
mutante. Sequenciamento e HRM devem ser inseridos no fluxograma para a
confirmação da doença com as vantagens da precisão do diagnóstico precoce e do
aconselhamento genético em bases mais científicas. As dosagens plasmáticas de
manganês (Mn++) e de vitaminas do complexo B (piridoxina e cobalamina)
comprovaram a deficiência desses itens em pacientes e familiares, denunciando
carência nutricional. Discute-se a hipótese de que a hipomanganesemia esteja
diretamente relacionada à baixa atividade da enzima IDS. As hipovitaminoses B6 e
B12, por sua vez, podem estar relacionadas à hiperhomocistinemia/hipometilação e
alterações no padrão de metilação do gene IDS, modificando ainda mais a
expressão do gene e definindo quadros fenotípicos múltiplos. Este estudo avança no
entendimento dos processos epigenéticosafeitos à síndrome de Hunter e justifica o
empreendimento de novas pesquisas, nas quais uma abordagem mais ampla possa
validar medidas terapêuticas de baixo custo que se instituídas em idade mais
tenra,pré-sintomática,podem revelar-se capazes de modificar a história natural da
doença aogarantir maior eficiência da terapia enzimática e evolução clínica mais
favorável.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:http://localhost:tede/5305 |
| Date | 28 November 2013 |
| Creators | Cabral, José Maria |
| Contributors | Silva, Carlos Gustavo Nunes da |
| Publisher | Universidade Federal do Amazonas, Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia, UFAM, Brasil, Instituto de Ciências Biológicas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFAM, instname:Universidade Federal do Amazonas, instacron:UFAM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 32215883775770440, 600, 500, 461231695918095045 |
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