Le méthylphénidate est un des médicaments les plus prescrits pour les patients ayant un trouble déficitaire de l’attention (TDAH). Comme la réponse au méthylphénidate peut varier d’un patient à l’autre, l’optimisation de la dose passe souvent par une période de titration. Au cours de cette titration, le clinicien, guidé par son expertise, prescrit différents niveaux de dose jusqu’à trouver celle qui convienne au patient. Ceci en fait un processus lourd pour le patient. L’individualisation des doses de méthylphénidate peut donc être améliorée par l’utilisation d’approches pharmacométriques. Ces approches cristallisent les informations connues sur le médicament dans un langage condensé basé sur les mathématiques et statistiques. Ainsi, leur utilisation dans le contexte du méthylphénidate fournit un outil numérique permettant de comprendre sa pharmacocinétique (ce que le corps fait au méthylphénidate) et sa pharmacodynamie (ce que le méthylphénidate fait au corps). Cette thèse se met à la quête de l’enrichissement de ces approches pharmacométriques en trois volets.
La première problématique abordée concerne la grande variabilité interindividuelle dans le traitement du méthylphénidate. Le début de la thèse s’attaque à l’interchangeabilité des médicaments novateurs et génériques ayant une grande variabilité interindividuelle. Une nouvelle méthode est proposée pour comparer efficacement les médicaments selon leur pharmacocinétique. Celle-ci se base sur une méthode établie qui tient compte non seulement de la réponse moyenne d’une population à un médicament, mais aussi de la variabilité interindividuelle dans cette réponse. Cette nouvelle méthode ajoute un paramètre modulable selon le médicament étudié et corrige les problèmes de permissivité des méthodes actuelles.
La pharmacodynamie du méthylphénidate est étudiée dans les deuxième et troisième volets de cette thèse. Il a été rapporté que l’efficacité du méthylphénidate décroît en fin de journée, malgré des concentrations plasmatiques similaires aux premières heures d’administration. Ainsi, suite à la prise de méthylphénidate, une tolérance aigüe se développe dans une même journée. Ce phénomène, observé sur des échelles de mesure cliniques mesurant la réduction des symptômes du TDAH, a déjà été décrit par des approches pharmacométriques. La deuxième partie de cette thèse explore la présence de cette tolérance aigüe au niveau des cibles thérapeutiques du méthylphénidate : les transporteurs de dopamine et norépinéphrine. Un modèle pharmacométrique est créé, décrivant l’interaction du méthylphénidate avec les transporteurs de dopamine et de norépinéphrine. Ce modèle est utilisé pour calculer la performance de différents régimes posologiques et explore le rôle de la norépinéphrine sur les doses nécessaires pour le traitement du TDAH.
Finalement, le troisième volet ajoute la pharmacodynamie sur une échelle clinique, notamment celle du score SKAMP. Grâce au modèle pharmacométrique du deuxième volet, la dernière partie de cette thèse cherche à répondre à la question : comment l’interaction du méthylphénidate avec les transporteurs de dopamine se traduit en effet clinique? Nos résultats indiquent que l’interaction avec les transporteurs se traduit partiellement en effet clinique et que la relation entre ces deux éléments est plus significative en début de journée comparativement au soir.
En somme, cette thèse a exploré les différentes facettes des méthodes pharmacométriques et leur application dans les prescriptions du méthylphénidate chez les patients atteints de TDAH. Les résultats de cette recherche démontrent l’utilité des approches pharmacométriques et ouvrent la porte à une recherche plus poussée afin de guider l’individualisation du méthylphénidate. / Methylphenidate is one of the most prescribed medications for patients with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Because the response to methylphenidate varies greatly among patients, dose optimization often involves a titration period. During this titration period, the clinicians, guided by their expertise, prescribes different levels of dose until they find the one that works best for the patient. This makes it a burdensome process for the patient. Individualization of methylphenidate doses can be improved by using pharmacometric approaches. These approaches crystallize the known information about the medication into a condensed language based on mathematics and statistics. Thus, their use in the context of methylphenidate provides a digital tool for understanding its pharmacokinetics (what the body does to methylphenidate) and its pharmacodynamics (what methylphenidate does to the body). This thesis seeks to enrich these pharmacometric approaches in three parts.
The first part of this dissertation concerns the high interindividual variability in methylphenidate response. The beginning of the thesis tackles the interchangeability of innovative and generic drugs with high interindividual variability. A new method is proposed to effectively compare drugs based on their pharmacokinetics. This method is based on an established method that takes into account not only the average response of a population to a drug, but also the interindividual variability in that response. This new method adds a modifiable parameter depending on the drug being studied and corrects the problems of permissiveness in current methods.
The pharmacodynamics of methylphenidate are studied in the second and third parts of this thesis. It has been reported that the efficacy of methylphenidate decreases at the end of the day, despite similar plasma concentrations to those in the early hours of administration. Thus, after taking methylphenidate, acute tolerance develops within the same day. This phenomenon, observed on clinical measurement scales measuring the reduction of ADHD symptoms, has already been described by pharmacometric approaches. The second part of this thesis explores the presence of this acute tolerance at the therapeutic targets of methylphenidate: dopamine and norepinephrine transporters. A pharmacometric model is created, describing the interaction of methylphenidate with dopamine and norepinephrine transporters. This model is used to calculate the performance of different dosage regimens and explore the role of norepinephrine in the doses needed for ADHD treatment.
Finally, the third part adds pharmacodynamics on a macroscopic scale, particularly the clinical effect of methylphenidate. Using the pharmacometric model from the second part, the end of this thesis seeks to answer the question: how does the interaction of methylphenidate with dopamine transporters translate into clinical effects? Our results indicate that the interaction with transporters partially translates into clinical effects and that the relationship between these two elements is more significant in the morning compared to the evening.
Overall, this thesis has explored the various facets of pharmacometric methods and their application in the prescriptions of methylphenidate for patients with ADHD. The results of this research demonstrate the utility of pharmacometrics approaches and open the door to further research to guide the individualization of methylphenidate.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/33424 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Soufsaf, Sara |
| Contributors | Nekka, Fahima |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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