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Previous issue date: 2015-08-24 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / The available drugs for treating Chagas disease are not
effective, therefore the development of new therapies is needed. Cruzain is the major
Trypanosoma cruzi cysteine protease, the causative agent of the disease, and is a
validated therapeutic target for the discovery of new trypanocidal agents. Our group has
identified a cruzain inhibitor with fragment characteristics - [5- (2-chlorophenyl) -1,3,4-
oxadiazol-2-yl] acetic acid (Neq0147) and its mode of interaction was validated by
determining orthogonally its crystal structure. However, interactions of this inhibitor were
not yet appropriately optimized. Therefore, this study aimed to optimize the interactions
of Neq0147 to identify new fragments as non-peptide cruzain inhibitors, which was
carried out through a structure-activity relationship study (SAR). Molecular modifications
have been made based on Neq0147, wherein initially carboxylate was replaced by a
nitrile to increase the affinity of the inhibitor and to act as an anchor to explore other
modifications. Then it was made the replacement of the 1,3,4-oxadiazole ring for others
heterocyclic five-membered rings, with the intention to explore interactions with Asp161
and Gly65. The position of the chlorine atom on the aromatic ring was also varied to
explore interactions with amino acids in the S2 subsite. The compounds were tested
against cruzain to determine its inhibition constant. From the SAR study it can be
concluded that the change that generated higher affinity gain was the replacement of the
carboxylate group by nitrile. It can also be seen that the presence of chlorine is essential
for the fragments activity, which preferably should be present in the ortho or para
positions. Among the evaluated inhibitors one fragment, Neq0617, has an affinity 14
times greater than the original fragment. Moreover, various inhibitors similar to
fragments with high affinity and interaction efficiency have been identified, therefore
these inhibitors are potential candidates for optimization. / Os fármacos disponíveis para o
tratamento da doença de Chagas não são eficazes, portanto é necessário o
desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. A cruzaína é a principal cisteínoprotease
do Trypanosoma cruzi, agente causador da doença, e é um alvo terapêutico
validado para a descoberta de novos agentes tripanossomicidas. Nosso grupo
identificou um inibidor de cruzaína com características de fragmento, o ácido [5- (2-
clorofenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il] acético (Neq0147), e seu modo de ligação foi validado
ortogonalmente através da determinação de sua estrutura cristalográfica. No entanto,
as interações deste inibidor ainda não estavam otimizadas de maneira adequada. Então
este trabalho teve como objetivo a otimização das interações do Neq0147 para
identificação de novos fragmentos como inibidores não peptidícos da cruzaína, que foi
realizado através de um estudo de relação estrutura-atividade (SAR). Modificações
moleculares foram feitas baseadas no Neq0147, sendo que inicialmente o carboxilato
foi substituído por uma nitrila para aumentar a afinidade do inibidor e atuar como âncora
para explorar outras modificações. Em seguida, foi feita a substituição do anel 1,3,4-
oxadiazol por outros anéis heterocíclicos de cinco membros, com a intenção de explorar
interações com o Asp161 e a Gly65. A posição do átomo de cloro no anel aromático
também foi variada para explorar interações com aminoácidos presentes no subsítio S2.
Os compostos foram testados contra a cruzaína para a determinação da sua constante
de inibição (Ki). A partir do estudo de SAR, pode-se concluir que a modificação que
gerou maior ganho de afinidade foi à substituição do grupo carboxilato pela nitrila.
Também pode-se observar que a presença do átomo de cloro é essencial para a
atividade dos fragmentos, sendo que preferencialmente deve estar presente nas
posições orto ou para. Entre os inibidores avaliados um fragmento, Neq0617, teve uma
afinidade 14 vezes maior do que a do fragmento inicial. Além disso, vários inibidores
similares a fragmentos com alta afinidade e eficiência de interação foram identificados,
portanto estes inibidores são potencias candidatos para otimização.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufscar.br:ufscar/7507 |
| Date | 24 August 2015 |
| Creators | Rangel, Karen Cristina |
| Contributors | Montanari, Carlos Alberto |
| Publisher | Universidade Federal de São Carlos, Câmpus São Carlos, Programa de Pós-graduação em Química, UFSCar |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSCAR, instname:Universidade Federal de São Carlos, instacron:UFSCAR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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