La mise en évidence du caractère actif de la phase de la résolution de l'inflammation a
ouvert la porte à de nouveaux paradigmes thérapeutiques pour les maladies inflammatoires. Des
paradigmes qui reposent sur l’utilisation de médiateurs actifs ayant le potentiel de promouvoir
la résolution de l’inflammation. En d’autres termes, ces médiateurs régulent la réaction
inflammatoire, initient la réparation tissulaire et conduisent au retour de l’homéostasie. Parmi
ces médiateurs, la résolvine D1 (RvD1) présente des propriétés anti-inflammatoires et prorésolutives
remarquables et ce, dans divers fonctions et tissus de l’organisme. Bien que les effets
de la RvD1 aient été bien caractérisés par de nombreuses recherches, son rôle potentiel au niveau
ostéoarticulaire demeure peu documenté. Dans cette étude, nous approfondissons les
connaissances sur l’effet de la RvD1 dans la protection et la préservation de l’intégrité
ostéoarticulaire, en étudiant sa capacité à réguler les principaux facteurs impliqués dans la
physiopathologie articulaire. Dans un premier temps, nous avons démontré que la RvD1 est bien
présente dans l’environnement articulaire et que ses niveaux sont plus élevés dans le liquide
synovial des genoux arthrosiques par rapport aux genoux sains. Ces genoux sont obtenus d’un
modèle d’arthrose chez le chien réalisé lors d’une étude antérieure. Par la suite, nous avons
étudié ses effets sur les composantes cellulaires de l’articulation. Sur les chondrocytes
arthrosiques humains, nous avons démontré que la RvD1 inhibe l’expression des médiateurs
inflammatoires et cataboliques induits par l'IL-1β, à savoir la COX-2, la PGE2, l’iNOS, le NO
et la MMP-13. L’étude des voies de signalisation a ensuite révélé que la RvD1 s’oppose à
l'activation de NF-κB / p65, p38 / MAPK et JNK1 / 2, induite par l’IL-1β. En plus de ces
remarquables effets, la RvD1 confère une protection contre l’apoptose cellulaire et le stress
oxydatif induits par le HNE, tel que démontré par l'inactivation des caspases, l'inhibition de la
libération de la LDH, l’augmentation des taux de la Bcl-2 et de l’AKT, ainsi que la stimulation
du GSH. À côté des chondrocytes, la RvD1 a montré des effets puissants sur les ostéoclastes.
En effet, elle inhibe la différenciation et l'activation des ostéoclastes tel que démontré par
l’inhibition de l’expression de TRAP et de la cathepsine K. Elle réduit l’expression de TNF-α,
de l’IL-1β, de l’IFN-γ, de la PGE2 et de RANKL, induite par le LPS et augmente celle de l’IL-
10. De plus, elle protège contre la résorption de la matrice d’hydroxyapatite ainsi que l’érosion
ii
de la matrice osseuse ex vivo, induites par le RANKL et le M-CSF. Enfin, l’étude des propriétés
de la RvD1 dans un modèle d’arthrite chez la souris a révélé qu’elle réduit le score clinique,
l'inflammation de la patte et la destruction des os et des articulations. De surcroit, elle inhibe les
médiateurs inflammatoires et diminue significativement les marqueurs sériques du remodelage
osseux et cartilagineux. Nos résultats sont très prometteurs et confirment le potentiel de la RvD1
dans la résolution de l’inflammation et le maintien de l’intégrité articulaires. Ils mettent ainsi en
évidence sa pertinence clinique en tant qu’agent actif dans la prise en charge thérapeutique des
maladies ostéoarticulaires. / The recognition of the proactive character of the resolution phase of inflammation has
revealed alternative therapeutic paradigms for inflammatory conditions, based on the use of
active mediators capable of promoting the resolution of inflammation. In other words, these
mediators regulate the inflammatory response, initiate tissue repair and promote the return to
homeostasis. Among them, resolvin D1 (RvD1) has remarkable anti-inflammatory and proresolutive
properties. Although the effects of RvD1 have been well studied, its potential role in
the osteoarticular tissues remains poorly documented. In this study, we expand our
understanding of the potential of RvD1 in protecting and preserving joint integrity by studying
its ability to regulate the major factors involved in the articular pathophysiology. First, we
demonstrated that RvD1 is produced in the articular environment and that its levels are higher
in the synovial fluid of osteoarthritic knees compared to healthy knees. The knees were obtained
from an osteoarthritic dog model performed in a previous study. Therefore, we studied RvD1
actions on the cellular components of the joint. In human osteoarthritic chondrocytes, we
demonstrated that RvD1 inhibits IL-1β-induced inflammatory and catabolic mediators, namely
COX-2, PGE2, iNOS, NO, and MMP-13. This led to the study of signaling pathways, which
revealed that RvD1 counter-regulates IL-1β-induced activation of NF-κB / p65, p38 / MAPK
and JNK1 / 2. In addition, RvD1 confers a protection against cellular apoptosis and oxidative
stress induced by HNE, as revealed by caspases inactivation, LDH inhibition, as well as
increased levels of Bcl-2, AKT, and GSH. In addition to chondrocytes, RvD1 showed
remarkable effects on osteoclasts. Indeed, it inhibits osteoclast differentiation and activation, as
demonstrated by the inhibition of TRAP and cathepsin K expression. Moreover, it reduces LPSinduced
TNF-α, IL-1β, IFN-γ, PGE2 as well as RANKL and concurrently increases IL-10
expression. Furthermore, it inhibits RANKL and M-CSF-induced hydroxyapatite matrix
degradation and bone matrix erosion, ex vivo. Finally, the study of the properties of RvD1 in a
mouse model of arthritis, revealed that it alleviates the clinical score, paw inflammation, as well
as bone and joint destruction. Furthermore, it reduces the inflammatory mediators and
significantly decreases serum markers of bone and cartilage remodeling. Our results are very
promising and confirm the high potential of RvD1 in resolving inflammation and preserving
joint integrity. They highlight its clinical relevance as a therapeutic agent for the management
of osteoarticular diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/23535 |
| Date | 05 1900 |
| Creators | Benabdoun, Houda Abir |
| Contributors | Benderdour, Mohamed, Fahmi, Hassan |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou mémoire / Thesis or Dissertation |
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