Der ischämische Schlaganfall, der durch eine akut auftretende Durchblutungsstörung des Gehirns zu einem plötzlichen Verschluss eines zerebrovaskulären Gefäßes und somit zu einer massiven und oft lebensgefährlichen Minderung der zerebralen Blutversorgung führt, zählt zu den dritthäufigsten Todesursachen beim Menschen in den Industrieländern der Erde. Da die verfügbaren Therapieverfahren bisher erheblichen Limitationen unterliegen und nicht für alle Patienten gleichermaßen geeignet sind, ist eine kontinuierliche Forschung an neuen Therapieverfahren sowie die Weiterentwicklung der bisher verfügbaren Behandlungsmethoden unabdingbar. Der Erfolg dieser Arbeiten ist von der Übertragbarkeit von Ergebnissen aus präklinischen Testverfahren in die Klinik abhängig. In der Vergangenheit konnten sich beispielsweise zahlreiche Medikamente, insbesondere die sogenannten Neuroprotektiva, trotz hervorragender präklinischer Ergebnisse nicht in der Klinik behaupten.
Zahlreiche Untersuchungen, die die methodische Qualität tierexperimenteller Kleintierstudien evaluierten, deckten dabei signifikante Mängel und potentielle Gründe für den Misserfolg der Translation auf. Mit der zunehmenden Bedeutung von Großtierversuchen in im Forschungsfeld steigt die Notwendigkeit, auch diese Studien hinsichtlich ihrer methodischen Qualität zu überprüfen. Dies bildet den Schwerpunkt dieser Dissertation.
Die vorliegende Dissertation überprüft anhand eines an speziellen schlaganfallspezifischen Leitlinien und Vorgaben angelehnten Qualitätsscores die methodische Qualität sowie Validität von Großtierversuchen in der translationalen Schlaganfallforschung.
Anhand einer systematischen Literaturrecherche nach den Vorgaben der PRISMA-Leitlinien wurden von 1990-2019 publizierte präklinische Großtierstudien (n=208) identifiziert und analysiert. Der Qualitätsscore umfasste essentielle methodische Qualitätsmerkmale. Korrelationen der Studienqualität mit externen Faktoren wie der Tierart, dem Untersuchungsgegenstand, der Region, dem Einflussfaktor der publizierenden Zeitschrift sowie dem Erscheinen schlaganfallspezifischer Leitlinien (STAIR) wurden ebenfalls evaluiert. Gruppenvergleiche von jeweils 2 Gruppen wurden mit dem Wilcoxon-Rangsummentest für nicht-parametrische Daten überprüft, für Gruppenvergleiche von mehr als 2 Gruppen wurde der Kruskal-Wallis Test verwendet. Im Falle einer statistischen Signifikanz wurde diese mittels Dunn-Bonferroni post-hoc-Korrektur verifiziert.
Die Korrelation zwischen der Studienqualität und dem Einflussfaktor wurde mit dem Rangkorrelationskoeffizient nach Spearman untersucht. Der Vergleich der tierarztspezifischen Gruppengrößen wurde mittels ANOVA untersucht, gefolgt von einer Dunn-Bonferroni post-hoc-Korrektur.
Die Untersuchungen kamen zu dem Schluss, dass die methodische Qualität der bisherigen Großtierversuche als noch nicht optimal einzustufen ist. Studien wiesen insbesondere in methodischen Kriterien wie der Randomisierung, verdeckten Versuchsgruppenzuteilung, verblindeten Auswertung, primärer Endpunkte, der Effektstärkenberechnung, vorab erfolgten Stichprobenkalkulationen, Festlegung der Ein- und Ausschlusskriterien vor Versuchsbeginn, der Verifizierung der Infarktinduktion, der Dokumentation individueller Datenpunkte sowie einer Dokumentation möglicher Fehlerquellen sowie methodischer Limitierungen Mängel auf.
Aufbauend auf den Analyseergebnissen wurden Empfehlungen für die translationale Schlaganfallforschung mit Großtieren erarbeitet. Diese sollen insbesondere zur Verbesserung der Studienplanung sowie des Studiendesigns, zu einer Erhöhung der Studientransparenz sowie zu einer kontinuierlichen, positiven Entwicklung der Studienqualität und zu einer erfolgreichen Translation von der Präklinik in die Klinik beitragen.:Inhaltsverzeichnis
Widmung
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung……………………………………………………………………………….. 1
2 Literaturübersicht………………………………………………………………………. 2
2.1 Der Schlaganfall des Menschen………………………………………………… 2
2.1.1 Die akute Schlaganfalltherapie…………………………………………….. 2
2.1.2 Die Rolle von Großtiermodellen in der präklinischen Schlaganfallforschung……………………………………………………………………… 4
2.2 Translation und Studienvalidität in der präklinischen Schlaganfallforschung 6
2.2.1 Leitlinien zur Sicherung des wissenschaftlichen Qualitätsstandards in der präklinischen Schlaganfallforschung………………………………………………..... 9
2.2.2 Die Bedeutung von systematischen Reviews und Meta-Analysen in der Sicherung wissenschaftlicher Qualitätsstandards……………………………………... 12
2.3.1 Ergebnisse aus systematischen Reviews und Meta-Analysen in der tierexperimentellen Schlaganfallforschung……………………………………………... 13
3 Material und Methoden……………………………...………………………………. 17
3.1 Auswahl der Studien……………………………………………………………. 17
3.1.1 Suchstrategie………………………………………………………………. 17
3.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien..………….………………………………… 17
3.1.3 Ablauf der Studienselektion ………………………………………..…….. 18
3.2 Datenextraktion.………………………………………………………………… 19
3.2.1 Basisinformationen, Einschlussfaktor und tierartspezifische Gruppengrößen ……………………………………………………………………………. 19
3.3 Studienanalyse.…………………………………………………………………. 20
3.3.1 Analyse der Qualitätskriterien ……………………………………………. 20
3.3.2 Analyse der Studienqualität unter der Berücksichtigung nicht-experimenteller Einflussgrößen ………………………………………………………….. 20
3.4 Statistische Auswertung.……………………………………………………….. 22
4 Ergebnisse ……………………………………………………………………………. 24
4.1 Studienoutput, Basisinformationen.…………………………………………… 24
4.1.1 Gruppengrößen ……………………………………………………………. 26
4.2 Studienqualität.………………………………………………………………….. 28
4.2.1 Tierbezogene Angaben (Kategorie 1) …………………………………... 28
4.2.2 Studienplanung (Kategorie 2) ……………………………………………. 29
4.2.3 Studiendurchführung (Kategorie 3) ……………………………………… 29
4.2.4 Dokumentation der Studienresultate und -auswertung (Kategorie 4).. 30
4.3 Analysen der Studienqualität unter der Berücksichtigung nicht-experimenteller Einflussgrößen ………………………………………………………….. 31
4.3.1 Unterschiede der Studienqualität (regional, tierartspezifisch, interventionsabhängig) ……………………………………………………………………. 31
4.3.1 Entwicklung der Studienqualität nach Einführung der STAIR-Leitlinien 33
4.3.2 Beeinflussung der Studienqualität durch den Einflussfaktor..…………. 34
5 Diskussion …………………………………………………………………………….. 36
5.1 Einschätzung der Studienqualität und -validität von Großtierversuchen in der Schlaganfallforschung …………………………………………………………………….. 36
5.2 Empfehlungen für eine langfristige Verbesserung der Studienqualität und -validität ..……………………………………………………………………………………. 43
5.2.1 Empfehlungen für eine Verbesserung der Studienplanung und des Studiendesigns.……………………………………………………………………………. 44
5.2.2 Empfehlungen zur Erhöhung der Studientransparenz..……………….. 47
5.3 Ausblick ………………………………………………………………………….. 49
6 Zusammenfassung.………………………………………………………………….. 51
7 Summary ……………………………………………………………………………… 53
8 Literaturverzeichnis ………………………………………………………………….. 55
9 Anhang …………….………………………………………………………………….. 62 / Ischemic stroke, which is based on a sudden occlusion of a cerebral artery is characterized by a massive and often life-threatening reduction of cerebral blood supply. Being frequent, ischemic stroke accounts for one in three deaths in the industrialized nations. The complex pathophysiology an acute stroke and the lack of broadly applicable treatment options requires continuous research for novel and refinement of available treatment methods. The success of this work decisively depends on result transferability from preclinical test procedures to clinically available treatments.
In the past, numerous drugs, predominantly neuroprotectants, did not show clinical efficacy despite excellent results in preclinical studies. Post-hoc analyses revealed methodological quality issues in most small animal studies that are believed to be responsible for the translational failure. Since large animal experiments become increasingly important in translational stroke research, the need to review these studies regarding their methodological quality became apparent. This dissertation addresses this point. The methodological quality and validity of large animal experiments in translational stroke research was evaluated by using a quality score. This score was based on stroke-specific guidelines and recommendations for high-quality research.
Based on a systematic literature search according to the PRISMA guidelines, preclinical large animal studies published from 1990-2019 (n=208) were identified and analyzed. The quality score comprised essential methodological features.
Correlations of study quality with external factors such as species, type of intervention, region, journal`s impact factor as well as the implementation of stroke specific guidelines in the past (STAIR) were also evaluated. Group comparisons of 2 groups each were checked with the Wilcoxon rank sum test for non-parametric data while Kruskal-Wallis was used for group comparisons of more than 2 groups. Statistical significance was verified using Dunn-Bonferroni post-hoc correction. The correlation between study quality and impact factor was examined using Spearman correlation coefficient. Comparison of individual group sizes was investigated using ANOVA, followed by a Dunn-Bonferroni post-hoc correction.
The methodological quality of the previous large animal experiments was found mediocre with, among others, shortcomings identified in methodological criteria such as blinding and randomization, definition of primary endpoints, effect size estimation and a priori sample size calculation, determination and application of preset inclusion and exclusion criteria, verification of infarct induction, documentation of individual data points, as well as the documentation of possible sources of error and methodological limitations.
In summary, resulting recommendations made below are based on these shortages and are intended to improve study planning and design, and to increase study transparency. Furthermore these recommendations are intended to impact positively and continuously study quality and validity as well as translational success.:Inhaltsverzeichnis
Widmung
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung……………………………………………………………………………….. 1
2 Literaturübersicht………………………………………………………………………. 2
2.1 Der Schlaganfall des Menschen………………………………………………… 2
2.1.1 Die akute Schlaganfalltherapie…………………………………………….. 2
2.1.2 Die Rolle von Großtiermodellen in der präklinischen Schlaganfallforschung……………………………………………………………………… 4
2.2 Translation und Studienvalidität in der präklinischen Schlaganfallforschung 6
2.2.1 Leitlinien zur Sicherung des wissenschaftlichen Qualitätsstandards in der präklinischen Schlaganfallforschung………………………………………………..... 9
2.2.2 Die Bedeutung von systematischen Reviews und Meta-Analysen in der Sicherung wissenschaftlicher Qualitätsstandards……………………………………... 12
2.3.1 Ergebnisse aus systematischen Reviews und Meta-Analysen in der tierexperimentellen Schlaganfallforschung……………………………………………... 13
3 Material und Methoden……………………………...………………………………. 17
3.1 Auswahl der Studien……………………………………………………………. 17
3.1.1 Suchstrategie………………………………………………………………. 17
3.1.2 Ein- und Ausschlusskriterien..………….………………………………… 17
3.1.3 Ablauf der Studienselektion ………………………………………..…….. 18
3.2 Datenextraktion.………………………………………………………………… 19
3.2.1 Basisinformationen, Einschlussfaktor und tierartspezifische Gruppengrößen ……………………………………………………………………………. 19
3.3 Studienanalyse.…………………………………………………………………. 20
3.3.1 Analyse der Qualitätskriterien ……………………………………………. 20
3.3.2 Analyse der Studienqualität unter der Berücksichtigung nicht-experimenteller Einflussgrößen ………………………………………………………….. 20
3.4 Statistische Auswertung.……………………………………………………….. 22
4 Ergebnisse ……………………………………………………………………………. 24
4.1 Studienoutput, Basisinformationen.…………………………………………… 24
4.1.1 Gruppengrößen ……………………………………………………………. 26
4.2 Studienqualität.………………………………………………………………….. 28
4.2.1 Tierbezogene Angaben (Kategorie 1) …………………………………... 28
4.2.2 Studienplanung (Kategorie 2) ……………………………………………. 29
4.2.3 Studiendurchführung (Kategorie 3) ……………………………………… 29
4.2.4 Dokumentation der Studienresultate und -auswertung (Kategorie 4).. 30
4.3 Analysen der Studienqualität unter der Berücksichtigung nicht-experimenteller Einflussgrößen ………………………………………………………….. 31
4.3.1 Unterschiede der Studienqualität (regional, tierartspezifisch, interventionsabhängig) ……………………………………………………………………. 31
4.3.1 Entwicklung der Studienqualität nach Einführung der STAIR-Leitlinien 33
4.3.2 Beeinflussung der Studienqualität durch den Einflussfaktor..…………. 34
5 Diskussion …………………………………………………………………………….. 36
5.1 Einschätzung der Studienqualität und -validität von Großtierversuchen in der Schlaganfallforschung …………………………………………………………………….. 36
5.2 Empfehlungen für eine langfristige Verbesserung der Studienqualität und -validität ..……………………………………………………………………………………. 43
5.2.1 Empfehlungen für eine Verbesserung der Studienplanung und des Studiendesigns.……………………………………………………………………………. 44
5.2.2 Empfehlungen zur Erhöhung der Studientransparenz..……………….. 47
5.3 Ausblick ………………………………………………………………………….. 49
6 Zusammenfassung.………………………………………………………………….. 51
7 Summary ……………………………………………………………………………… 53
8 Literaturverzeichnis ………………………………………………………………….. 55
9 Anhang …………….………………………………………………………………….. 62
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:75739 |
| Date | 17 August 2021 |
| Creators | Kringe, Leona |
| Contributors | Universität Leipzig |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | https://doi.org/10.1177/0271678x20931062 |
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