L'objectif de ces travaux est de découvrir et de valoriser des petites molécules organiques inhibant l'influx de l'iode dans les cellules thyroïdiennes. Ces composés présentent en effet un double intérêt : à court terme, ils peuvent être dérivés en biosondes afin de mieux caractériser les protéines impliquées dans les mécanismes de transport d'iode par génétique chimique directe. A plus long terme, ces inhibiteurs représentent des candidats-médicaments potentiels pour le traitement de pathologies thyroïdiennes et/ou pour la protection de populations exposées aux radioisotopes de l'iode. Pour chacune des deux familles d'inhibiteurs considérées, nous avons donc tout d'abord synthétisé une chimiothèque d'une centaine d'analogues ; puis ces derniers ont été évalués biologiquement afin de fournir un ensemble de relations structure-activité. Par ailleurs, la configuration absolue des centres stéréogènes nécessaire à l'activité biologique a été déterminée : dans chacun des cas, une stéréochimie particulière est responsable du pouvoir inhibiteur des composés. A partir de ces informations, une dizaine d'analogues " de seconde génération " a été synthétisée dans chaque famille, en combinant plusieurs modifications structurales contribuant à l'activité biologique. Après évaluation biologique, neuf d'entre eux possèdent des IC50 < 6 nM et des propriétés physico-chimiques satisfaisantes pour des candidats-médicaments. Enfin, dans chaque famille, une biosonde photoactivable biotinylée a été synthétisée et utilisée en photomarquage d'affinité. Plusieurs protéines marquées spécifiquement ont été repérées, qui correspondraient à des protéines-cibles de chacun des inhibiteurs et dont l'identification reste à achever.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00923159 |
| Date | 18 December 2012 |
| Creators | Lacotte, Pierre |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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