Neste trabalho está descrito a síntese e avaliação biológica de uma série de compostos de selênio(IV) e telúrio(IV). Esta série foi planejada para que diferentes fatores estruturais pudessem ser avaliados e as possíveis relações entre a estrutura e atividade biológica dos compostos pudessem ser determinadas. Para tanto, selênio, telúrio, cloro e bromo foram diferentemente combinados em um esqueleto carbônico simples, contendo ou não um centro assimétrico. Os compostos de interesse foram sintetizados empregando metodologias quimio-enzimáticas, quando necessário, e reações clássicas da química do selênio e telúrio, levando aos compostos de interesse em poucas etapas e com bons rendimentos. No caso dos ensaios biológicos, parâmetros como potência relativa, constante de inibição de segunda-ordem, mecanismo de inibição, CI50 e viabilidade celular foram determinados dentro das possibilidades experimentais envolvendo cada enzima. As possíveis combinações deram origem a 12 compostos que foram avaliados como inibidores de cisteíno catepsinas B, K, V e S onde a potência relativa dos mesmos pode ser determinada. Para as cisteíno catepsinas V e S, as constantes de inibição de segunda-ordem foram determinadas e ficou evidenciado que a combinação entre telúrio e bromo leva aos compostos mais potentes para estas proteases, enquanto que a combinação entre selênio e cloro origina os inibidores menos potentes. A combinação, selênio e bromo, ou telúrio e cloro forneceu inibidores com potências intermediárias. Este foi o primeiro estudo descrevendo compostos de selênio(IV) como inibidores de proteases. Os mesmos compostos também foram avaliados como inibidores do proteassomo 20S, uma treonino protease, onde se pode observar pela primeira vez que compostos de selênio e telúrio atuam como inibidores desta protease. Os valores de CI50 dos compostos foram determinados e novamente os compostos de telúrio mostraram-se mais potentes do que seus congêneres de selênio. Por outro lado, ensaios em células demonstraram que os compostos de telúrio são direcionados a outro alvo biológico, diferentemente dos compostos de selênio que continuaram a inibir o proteassomo em um lisado celular. Em ensaios de viabilidade celular ficou evidenciado que os compostos de selênio foram mais citotóxicos do que os de telúrio, o que se mostrou muito interessante para desenvolvimento de um agente anticancer onde a resposta biológica desejada é a morte celular. / The synthesis and biological evaluation of a series of selenium(IV) and tellurium(IV) compounds have been described in this research. This series was designed to allow different structural factors to be evaluated, and the possible strutucture-activity relationships determinated. Selenium, tellurium, chlorine and bromine were differently combined in a carbon backbone with or without an asymmetric center. The compounds were synthetized by using both chemo-enzymatic methodology and classical selenium and tellurium chemistry. From biological assays, relative potency, second-order inactivation constant, inhibition mechanism, IC50 and cell viability were determinated according to the experimental possibilities involving each enzyme protocol. The 12 compounds synthesized from the possible combinations among selenium, tellurium, chlorine and bromine were evaluated as cysteine cathepsins B, K, V and S inhibitors, and their relative potencies were determined. By determining the second-order inactivation constant for cysteine cathepsins V and S, it was shown that a tellurium and bromine combination led to most powerfull inhibitors. Selenium and chlorine combination led to less potent inhibitiors, while selenium and bromine, and tellurium and chlorine led to inhibitors with intermediate potency. Those compounds were also evaluated as 20S proteasome inhibitors, a threonine protease. We first observed selenium and tellurium-containing compounds acting as inhibitors of 20S proteasome. The IC50 values were determinate and tellurium compounds were more potent again. On the other hand, tellurium compound did not inhibit proteasome in cells, while selenium-containing compound does it. By cell viability assays it was verified that selenium-containing compounds were more cytotoxic than their tellurium analogs. This data is interesting for someone that wishes to develop an anti-cancer agent where the biological response desired is death of cancerous cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-13102011-081714 |
| Date | 20 July 2011 |
| Creators | Leandro Piovan |
| Contributors | Leandro Helgueira de Andrade, Reinaldo Camino Bazito, Regina Aparecida Correia Gonçalves, Cristiano Raminelli, Alcindo Aparecido dos Santos |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Química, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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