Dans le cancer, l'activation de la cascade de coagulation et des plaquettes participent à la formation de thromboses, à la croissance tumorale, et les métastases. Ces thromboses représentent une complication clinique chez les patients atteints du cancer du pancréas. Cet état serait dû à expression par la tumeur et leurs microparticules (MPs) de facteur tissulaire (FT). Dans une première partie, nous avons identifié le FT et le FT pathway inhibitor exprimés par les MPs cancéreuses et la P-sélectine plaquettaire impliqués dans la progression tumorale, les métastases et la thrombose associée au cancer du pancréas .Nous avons montré le rôle des intégrines αvβ3 et αvβ et des "neutrophils extracellular traps" dans l’interaction des MPs cancéreuses avec les plaquettes dans des modèles murins de « deep vein thrombosis » et de blessure au laser. Nous avons alors évalué l’efficacité du clopidogrel qui présente une action anti tumorale et thrombotique. Cette étude a permis d’initier une étude clinique de phase III pour d’évaluer le potentiel thérapeutique du clopidogrel chez des patients atteints de cancer du pancréas. Dans une seconde partie, nous avons montré que des neutrophiles exprimant le FT agissent comme « starter » de la formation de thrombi. A l’inverse, dans un modèle d’inflammation stérile, nos travaux montrent le rôle de la P-sélectine plaquettaire dans le slow rolling, l’adhésion et la transmigration des neutrophiles a des temps précoses. L’ensemble de nos résultats suggère que les coopérations cellulaires entre l’endothélium, les plaquettes, les MPs et les neutrophiles constituent des mécanismes essentiels à la thrombose et l'inflammation. / In cancers, the blood coagulation cascade and platelets can be activated to form thrombosis. This state will mainly due by the tumor and their microparticles (MPs) expression of tissue factor (TF), key protein of the coagulation cascade. In the first part of this study, we demonstrated that TF and the TF pathway inhibitor expressed by cancer MPs and the platelet P-selectin are involved in tumor progression, metastasis and the associated thrombosis in pancreatic cancer in mice. We showed the key role-play by αvβ3 and αvβ1 integrins and neutrophils extracellular traps in the interaction between cancer cells-derived MPs and platelets. We also evaluated the effect of clopidogrel, but not aspirin, treatment exhibits an anti-tumor action and limits thrombosis formation in preclinical models of pancreatic cancer. This study initiates a national investigation of a multicenter clinical phase III study to evaluate the therapeutic potential of clopidogrel in pancreatic cancer patients. In the second part of this study, we identified a “population of neutrophils expressing TF” that acts like a starter of the thrombus formation. At the reverse, in a sterile inflammatory model, our work showed the primordial role of platelet P-selectin in the slow rolling, the adhesion and the transmigration of neutrophils. All together our results suggest that the cooperation between the endothelium, platelets, MPs and neutrophils constitute essential mechanisms acting in the thrombosis and the inflammation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015AIXM5045 |
| Date | 03 December 2015 |
| Creators | Mezouar, Soraya |
| Contributors | Aix-Marseille, Dubois, Christophe |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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