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Previous issue date: 2015-03-06 / PROQUALI / Este trabalho descreve a síntese, caracterização, atividade citotóxica e potencial de inibição da
enzima tiorredoxina redutase (TrxR) de quatro novos complexos de ouro(I) derivados do
adamantano com 1,3,4-oxadiazol ou 1,3-tiazolidina-2-tiona e alquil ou aril fosfinas. Os
compostos foram avaliados quanto à citotoxicidade em três linhagens de células tumorais e
uma linhagem normal, sendo determinada a concentração inibitória de cinquenta por cento da
viabilidade celular (CI50) e o índice de seletividade (IS). Uma das mais importantes aplicações
de complexos metálicos na clínica médica é no tratamento do câncer como é o caso da
Cisplatina [(cis-diamindicloroplatina(II)] e seus derivados. Entretanto, existem problemas
associados ao seu uso, especialmente a resistência celular desenvolvida por alguns tipos de
tumor e os graves efeitos colaterais, que geram uma demanda por compostos mais ativos
contra o câncer e menos tóxicos para o paciente. Dentro deste contexto, a busca por
complexos contendo diferentes metais que possibilitem novos alvos celulares surgiu como
forma de contornar tais problemas. A ação de complexos com platina ocorre
preferencialmente sobre o DNA enquanto a ação do ouro está relacionada à inibição da
enzima TrxR que participa do balanço redox intracelular. Com o intuito de potencializar a
ação dos complexos de ouro(I) selecionamos os ligantes derivados do adamantano com anel
heterocíclico oxadiazol ou tiazolidina e fosfinas (alifáticas ou aromáticas) que estão presentes
em substâncias bioativas. Os compostos sintetizados foram caracterizados por CHN, RMN 1H
e 13C, IV, Raman, TG além de difração de raios X por monocristal no caso dos ligantes e do
complexo 1 {trifenilfosfino[5-adamantil-1,3,4-oxadiazol-2-tiolato(κS)]ouro(I)}. Todos os
complexos foram mais ativos sobre as células tumorais que os ligantes livres e foram mais
eficientes e seletivos do que a Cisplatina para a linhagem de células de melanoma (B16-F10).
O complexo 4 {Cloreto de trietilfosfino[(metil-1-adamantano)1,3-tiazolidina-2-
tiona(κS)]ouro(I)} apresentou valores de CI50 próximos a Auranofina [2,3,4,6-tetra-o-acetil-1-
tio-β-D-glicopiranosato-trietilfosfinouro(I)] e maior seletividade. Quanto a capacidade de
inibição da enzima TrxR, os complexos com trietilfosfina foram mais eficientes, alcançando
porcentagem de inibição próxima a da Auranofina. Notamos uma relação entre a capacidade
de inibição da TrxR e a citotoxicidade, o que sugere o mecanismo de ação destes compostos
de ouro via inativação da enzima. Dessa forma, o presente trabalho apresenta uma importante
contribuição para a química de coordenação dos complexos de ouro(I). / This work describes the synthesis, characterization, cytotoxic activity and potential inhibition
of thioredoxin reductase (TrxR) of four new gold (I) complexes with novel ligands derived
from adamantine, 1,3,4-oxadiazole or 1,3-thiazolidine-2-thionering and alkyl or aryl
phosphines. The cytotoxicity of compounds was investigated in three tumor cell lines and one
normal cell to determine the inhibitory concentration of fifty percent of cell viability (IC50)
and selectivity index (SI). One of the most important applications for metal complexes such
as Cisplatin [cis-diamindichloroplatinum(II)] and derivatives is in cancer treatment. However,
there are several problems associated with their use, especially cellular resistance, developed
by some tumor cells, and serious side effects. Those problems create a demand for new
compounds more active against cancer and less toxic to patient. In this context, the search for
complexes with other metals that present different cellular targets appeared to circumvent
such problems. The action of platinum complexes occurs preferentially on DNA while the
gold action is related to the inhibition of the enzyme TrxR which participates in intracellular
redox balance. To enhance biological activity of gold complexes we prepared ligands
containing adamantane with heterocyclic ring oxadiazole or thiazolidine and phosphines
(trimethyl or triphenyl) which are present in bioactive substances. The synthesized
compounds were characterized by CHN, 1H and 13C NMR, IR, Raman, TG and X-ray
diffraction for ligands and complex 1 {triphenylphosphin[5-adamantyl-1,3,4-oxadiazole-2-
thiolate(κS)]gold(I)}. All complexes were more active against tumor cells compared to the
free ligands and more efficient and selective than cisplatin for melanoma cell line (B16-F10).
The complex 4 {Triethylphosphine chloride[(metyl-1-adamantane)1,3-thiazolidine-2-
thione(κS)]gold(I)} showed IC50 values near Auranofin [2,3,4,6-tetra-o-acetyl-1-thio-β-Dglycopyranosate-
trietylphosphingold(I)] and higher selectivity. The ability to inhibit TrxR
was most relevant for the complexes with ethyl phosphine reaching the inhibition promoted
by Auranofin. We have observed a relationship among the capacity to inhibit TrxR, structure
and cytotoxicity which contributes to confirm the mechanism of action for gold compounds.
Thus, this study is an important contribution to the coordination chemistry of gold(I)
complexes.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:hermes.cpd.ufjf.br:ufjf/313 |
| Date | 06 March 2015 |
| Creators | Garcia, Adriana |
| Contributors | Silva, Heveline, Almeida, Mauro Vieira de, Teixeira, Letícia Regina de Souza, Cuin, Alexandre |
| Publisher | Universidade Federal de Juiz de Fora, Programa de Pós-graduação em Química, UFJF, Brasil, ICE – Instituto de Ciências Exatas |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFJF, instname:Universidade Federal de Juiz de Fora, instacron:UFJF |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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