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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Síndrome da Imunodeficiência Adquirida Humana (AIDS) é causada pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Existem dois tipos de vírus: HIV-1 e HIV-2, sendo o primeiro prevalente na maior parte do mundo. No ciclo biológico, o vírus utiliza três enzimas para a sua replicação: a Transcriptase Reversa (TR), a Integrase e a Protease. A TR é crucial no início do ciclo, dado que converte o RNA viral em DNA viral, se transformando em um alvo importante para o planejamento de novos inibidores. Os Inibidores da TR disponíveis no mercado são limitados, tóxicos e apresentam diversos efeitos colaterais indesejáveis, o que favorece a interrupção do tratamento causando resistência aos medicamentos. Este fato ressalta a urgência de novos fármacos mais eficientes e menos agressivos. O objetivo deste estudo é avaliar o modo de ligação de oito compostos derivados de dois inibidores nucleosídeos conhecidos da TR, o Abacavir (ABC) e a Lamivudina (3TC). Para atingir este objetivo, utilizamos metodologias computacionais como, Docking Molecular, ADME-Tox e Dinâmica Molecular. As técnicas computacionais propostas oferecem informação estrutural sobre o reconhecimento molecular de complexos receptor-ligante permitindo a realização de experimentos de desenho racional de fármacos para a obtenção de novos compostos
A estrutura tridimensional da TR escolhida está disponível no banco de dados PDB em complexo com o Tenofovir, inibidor nucleotídeo da transcriptase reversa. Os resultados obtidos nos ajudam a propor os compostos 2 - (5 \2013 chloro \2013 2 - acetamidophenyl) \2013 N - [6 - (cyclopropylamino) \2013 9 - [3 - (hydroxymethyl) cyclopent \2013 1 \2013 en -1 - yl] -1,6 \2013 dihydropurin \2013 2 - yl] - 2,2 - difluoroacetamide e 2 - (2 - acetamidophenyl) - 2,2 \2013 difluoro \2013 N - {1 - [2 - (hydroxymethyl) - 1,3 \2013 oxathiolan \2013 5 - yl] \2013 2 \2013 oxopyrimidin - 4yl} acetamide análogos do Abacavir e da Lamivudina respectivamente, como os mais promissores. Paralelamente, foi identificado o modo de ligação da Lamivudina na TR por meio da Dinâmica Molecular, avaliando a evolução temporal de sua estrutura. A partir disso, torna-se possível analisar o modo de ligação de compostos que apresentem esse mesmo arcabouço / The Acquired Immuno
Deficiency Syndrome (AIDS) is caused by the human
immunodeficiency
virus
(HIV).
There
are
two
types
of
virus:
HIV
-
1,
the
most
predominant
in
the
world,
and
HIV
-
2.
The HIV
-
1 cycle involves the use
of three enzymes for its replication: reverse transcriptase, integrase and protease.
The
reverse transcriptase enzyme converts
viral RNA into viral DNA,
a
crucial
step
in
the
beginning
of
the
cycle,
making
it
an
important
target
for
the
design
of
new
inhibitors.
The
reverse
transcriptase
inhibitors
available
on
the
market
are
limited, toxic and have many undesirable
side effects, which favors interruption of treatment cause resistance
in drugs
.
These
facts
highlight
the
urg
ent
need
for
new,
more
efficient
and
less
harmful
drug
s.
The aim of this study is to evaluate the binding mode of eight analogues
compounds derived from two know nucleoside reverse transcriptase
inhibitors,
Abacavir
and
Lamivudin
e.
To achieve this, we use
the computational methods of
molecular docking
,
ADME
-
Tox
and molecular dynamics. The proposed
computational techniques provide structural information about the receptor
-
ligand
complex
mo
lecular
recognition,
allows the achievement the
rational drug design
e
xperiments to obtain novel compounds.
The three
-
dimensional structur
e of the
TR chosen available in
PDB database in complex with Tenofovir, a known
n
ucleotide reverse transcriptase.
The
results
obtained help
us to
propose
the
compounds 2
-
(5
–
chloro
–
2
-
acetamidophenyl)
–
n
-
[6
-
(cyclopropyl amino)
–
9
-
[3
-
hydroxymethyl) cyclopent
–
1
–
en
–
1
-
yl]
-
1,6
–
dihydropurin
–
2
-
yl]
-
2,2
-
difluoroacetamide and 2
-
(2
-
acetamidophenyl)
-
2,2
–
difluoro
–
n
-
{1
-
[2
-
(hydroxymethyl)
-
1,3
–
oxathiolan
–
5
-
yl]
–
2
-
oxopyrimidin4yl} acetamide
Abacavir
and
Lamivudine
analogues,
respectively,
as
the
most
pro
mising.
At
the
same
time,
was
analyzed
the
binding
mode
of
Lamivudine
through
molecular
dynamics to assess
the
evolu
tion
of her
structure.
From this,
it becomes
possible to analyzed
the binding mode of compounds that have the
same scaffold
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/13498 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Silva, Vanessa dos Santos |
| Contributors | Guimarães, Ana Carolina Ramos, Capriles, Priscila, Costa, Mauricio Garcia, Limaverde,Gabriel, Paes Junior, Floriano, Caffarena, Ernesto Raul |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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