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Previous issue date: 2016-11-01 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Schistosomiasis is a serious endemic disease caused by trematodes of the genus Schistosoma.
Currently the control of this disease is based solely on the administration of praziquantel. However,
its extensive use has raised concerns about the emergence of resistant worms and the need of
discovering new anti-schistosomal drugs. Given the above, the main goal of this study was to
design new S. mansoni thioredoxin glutathione reductase (SmTGR) inhibitors showing antischistosomal activity through cheminformatics tools and to repurpose new drugs for
schistosomiasis employing bioinformatics tools. At the stage of drug design, binary QSAR models
were constructed and validated to predict inhibitory activity of SmTGR, a validated target in
schistosomes. From the individual models, consensus and consensus rigor models and were
generated (CCRs = 0.87 and 0.91, respectively) and used for the virtual screening of 150,000
compounds. At the end of this process, 29 compounds were prioritized and purchased for
biological evaluation. As a result, two new hits representing new molecular scaffolds showed EC 50
≤ 3.5 µM to schistosomula and ≤ 6.0 µM for adult female worms, low cytotoxicity against WSS-1
mammalian cells (IC50 > 16 µM) and low reactivity with cysteine proteases (IC50 > 100 µM). In the
second part of this work, that is drug repositioning, 2,114 proteins of S. mansoni were used in a
search for orthologs in therapeutic drug target databases (DrugBank, TTD and STITCH). As a
result, 215 drugs were predicted to interact with 49 schistosome proteins, of which 47 had already
anti-schistosomal activity reported in the literature. Then, principal component analysis (PCA) and
k-means showed that 115 drugs were in the chemical space of known anti-schistosomal agents,
increasing the overall confidence of predictions. Among them, paroxetine (PAR), an antidepressant
drug predicted to inhibit serotonin transporter proteins of S. mansoni (SmSERTs) presented antischistosomal activity against schistosomula (EC50 = 2.5 µM) and adult worms (EC50 = 5.1 µM and
9.9 µM for males and females respectively) of S. mansoni. Lastly, molecular docking studies with
SmSERT-A and its ortholog in humans (hSERT) explored the molecular basis for antischistosomal activity of PAR and provided information for the design of more potent and selective
analogs. / A esquistossomose é uma doença endêmica grave causada por trematódeos do gênero Schistosoma.
Atualmente o controle desta doença é baseado exclusivamente no uso do fármaco praziquantel.
Todavia, seu uso extensivo tem levantado a preocupação quanto ao surgimento de vermes
resistentes e a necessidade de descobrir novos fármacos esquistossomicidas. Face ao exposto, o
objetivo deste trabalho foi planejar novos inibidores da enzima tiorredoxina glutationa redutase de
S. mansoni (SmTGR) com atividade esquistossomicida utilizando ferramentas de
quimioinformática e reposicionar novos fármacos para esquistossomose utilizando ferramentas de
bioinformática. No estudo de planejamento de fármacos, modelos de QSAR binários foram
construídos e validados para predição da atividade inibitória da SmTGR, um alvo validado em
esquistossomos. A partir dos modelos individuais, modelos de consenso e consenso rigoroso foram
construídos (CCRs = 0,87 e 0,91, respectivamente) e utilizados na triagem virtual de 150 mil
compostos. Ao final deste processo, 29 compostos foram priorizados e adquiridos para avaliação
biológica. Como resultado, dois novos hits representando novos scaffolds moleculares
apresentaram EC50 ≤ 3,5 µM para esquistossômulos e ≤ 6,0 µM para fêmeas de vermes adultos,
baixa citotoxicidade em células WSS-1 de mamíferos (IC50 > 16 µM) e baixa reatividade com
cisteíno proteases (IC50 > 100 µM). No estudo de reposicionamento de fármacos, 2.114 proteínas
de S. mansoni foram utilizadas em uma busca por ortólogos em bases de dados de alvos
terapêuticos de fármacos (DrugBank, TTD e STITCH). Como resultado, 215 fármacos foram
preditos para interagir com 49 proteínas do esquistossomo, dos quais 47 já tinham atividade
esquistossomicida reportada na literatura. Em seguida, a análise de componentes principais (PCA)
e k-means demonstrou que 115 fármacos estavam dentro do espaço químico de agentes
esquistossomicidas conhecidos, atribuindo maior confiabilidade as predições. Dentre eles, a
paroxetina (PAR), um fármaco antidepressivo predito para inibir proteínas transportadoras de
serotonina do S. mansoni (SmSERTs), apresentou atividade esquistossomicida em
esquistossômulos (EC50 = 2,5 µM) e vermes adultos (EC50 = 5,1 μM e 9,9 μM para machos e
fêmeas) de S. mansoni. No final, estudos de docagem molecular com a SmSERT-A e seu ortólogo
em humanos (hSERT) exploraram as bases moleculares para a atividade esquistossomicida da PAR
e forneceram informações para o planejamento de novos análogos mais potentes e seletivos.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/6675 |
| Date | 01 November 2016 |
| Creators | Neves, Bruno Junior |
| Contributors | Andrade, Carolina Horta, Andrade, Carolina Horta, Braga, Rodolpho de Campos, Bezerra, José Clecildo Barreto, Andricopulo, Adriano Defini, Silva Junior, Floriano Paes |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical e Saúde Publica (IPTSP), UFG, Brasil, Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública - IPTSP (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 6085308344741430434, 600, 600, 600, 600, -7769011444564556288, -4544576747271574306, 2075167498588264571 |
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