A capsaicina é um componente pungente das pimentas do gênero capsicum que possui atividade antitumoral. Na busca por compostos antineoplásicos mais eficazes e seletivos em relação aos disponíveis atualmente, foi desenvolvido um análogo sulfonamídico sintético da capsaicina, o RPF101, que apresentou atividade citotóxica superior em linhagens de adenocarcinoma de mama. Face ao exposto, o objetivo deste trabalho foi otimizar a atividade do RPF101 a partir da síntese de análogos sulfonil-hidrazônicos planejados por bioisosterismo. Treze análogos foram sintetizados em três etapas, baseando-se na reação entre cloreto de sulfonila e hidrato de hidrazina para obtenção do intermediário sulfonil-hidrazida; oxidação do álcool piperonílico para obtenção do piperonal; e reação de adição nucleofílica entre sulfonil-hidrazida e piperonal ou vanilina, que apresentaram rendimentos entre 23 e 85%. Os compostos foram caracterizados por metodologias de RMN 1H/13C, faixa de fusão e análise elementar e avaliados quanto sua capacidade citotóxica em células de adenocarcinoma de mama (MDA-MB-231 e MCF-7) pelo método do MTT. Dois análogos mostraram-se ativos nas duas linhagens, dos quais o mais promissor, RPF906 (IC50 em MDA-MB-231 = 104,6 µM) foi submetido a estudos de elucidação mecanística, onde observou-se indução de apoptose, causando interrupção do ciclo celular na fase G0/G1. Os resultados obtidos mostraram que o grupo benzodioxol favorece a atividade biológica quando comparado ao grupo metilcatecol. Estudos de modelagem molecular sugerem que uma maior hidrofilicidade esteja relacionada com uma atividade superior. Embora menos ativas que seu protótipo, as sulfonil-hidrazonas apresentaram efeito biológico e mostram-se promissoras no desenvolvimento de compostos com potencial antitumoral. Novas modificações moleculares devem ser planejadas com o intuito de otimizar a atividade e seletividade destes compostos. / Capsaicin is a primary pungent compound in red peppers, which has antitumor activity. In view of demand for more selective and less toxic anticancer agents, our group reported a synthetic sulfonamide capsaicin-like analogue, RPF101, which presents higher cytotoxicity in adenocarcinoma cell line than its prototype. Thus, the aim of this work is to optimize RPF101 activity by the synthesis of sulfonylhydrazone analogues, using the bioisosterism as molecular modification strategy. Thirteen analogues were synthesized in three reaction steps: oxidation of piperonyl alcohol to the piperonyl aldehyde; nucleophilic substitution reaction between sulfonyl chloride and hydrazine hydrate to obtain the intermediate sulfonylhydrazide; nucleophilic addition reaction between sulfonylhydrazide and piperonal of vanilin to obtain sulfonylhydrazones, which showed yields between 23 and 85%. All compounds were characterized by NMR 1H/13C, melting point and elemental analisys and evaluated for their cytotoxic activity in breast tumor cell lines (MDA-MB-231 and MCF-7). Two analogues showed cytotoxic effect although RPF906 (IC50 in MDA-MB-231= 104.6 µM) had been the most promising and was further evaluated about its mechanistic properties. This compound induced apoptosis and cell cycle arrest at the G0/G1 phase. Results showed that the introduction of benzodioxol group increases cytotoxicity. Molecular modeling studies suggests that superior hydrophilicity is related to superior activity. Sulfonyl-hydrazone analogues were less cytotoxic than their prototype, but they are still promising compounds. Molecular modifications strategies should be done to optimize the activity and selectivity of these compounds.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:teses.usp.br:tde-01102015-134701 |
| Date | 18 September 2015 |
| Creators | Thais Batista Fernandes |
| Contributors | Roberto Parise Filho, Wanda Pereira Almeida, Daniela Gonçales Rando |
| Publisher | Universidade de São Paulo, Fármaco e Medicamentos, USP, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP, instname:Universidade de São Paulo, instacron:USP |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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